Enseguida tuvo un serio conflicto con el gobierno: cuando el ministro Bernardino Rivadavia presentó el proyecto de reforma eclesiástica a la legislatura, Medrano presentó un escrito enérgico, que hizo publicar por la prensa, negando el derecho del gobierno a reformar la organización de la Iglesia católica, o participar de cualquier modo en su organización interna.
La reforma fue aprobada: eliminación del fuero eclesiástico, por lo que todos los prelados quedaban sujetos a los tribunales civiles; cierre de todos los conventos que no superaran cierto número de frailes; supresión del diezmo; disolución de las órdenes que se quedaran sin conventos, etc. A principios del año siguiente pasó por Buenos Aires el nuncio apostólico, monseñor Giovanni Muzi, que se interiorizó de la actitud de Medrano.
El nombramiento era secreto, pero Medrano lo mostró a todos los curas que apoyaban al gobierno, forzándolos a cambiar su posición, con lo que el gobierno y sus partidarios – como Gómez y Julián Segundo de Agüero, quedaron solos frente a un clero opositor.
Junto a este título le dio, también, el de vicario apostólico, representante directo del Papa ante el gobierno.
Esta vez el choque se dio en el plano teórico, y el cabildo se negó a aceptar al obispo hasta que el Papa no reconociera el patronato al gobierno porteño.
Casi todo su obispado efectivo coincidió con el gobierno de Rosas, cuya relación con la Iglesia era muy peculiar: le permitió controlar la organización interna de su diócesis sin condiciones, pero —a cambio— exigió una sumisión total de parte del clero, que fue absolutamente adicto al Partido Federal.
Rosas no tuvo conflictos con las órdenes religiosas ya establecidas, pero invitó a los jesuitas en 1836, sólo para expulsarlos nuevamente de la provincia en 1840 por no sumarse a las campañas políticas del gobierno.
Incluso autorizó a sus partidarios más fanáticos colocar su retrato entre las imágenes de santos y vírgenes.
El 14 de abril el Senado eclesiástico eligió como vicario capitular al canónigo Miguel García, provisor del obispado, vicario general y partidario de Rosas.