Dirigió con prudencia y sabiduría en los Países Bajos, actuando como intermediaria de su padre.

Negoció un tratado con Inglaterra, en el que se favorecía el comercio de telas flamencas.

[1]​ Después de 1515, Carlos V se rebeló brevemente contra su influencia, aunque prontamente la reconoció como una consejera sabia y razonable, restituyéndola en su puesto en 1519, intermitentemente, hasta su muerte.

Su esposo murió seis meses después, dejando a Margarita embarazada.

Sumida en una profunda tristeza, dio a luz prematuramente una niña que no sobrevivió al parto.