Enviado a perseguir al general Mariano Osorio, perdió el tiempo en capturar prisioneros, de modo que no logró alcanzarlo.

Allí intentó organizar empresas de colonización para instalar irlandeses en América del Sur, pero no tuvo éxito.

Sólo la intervención inglesa logró que fuera puesto en libertad meses más tarde.

Pasó al Uruguay, donde se instaló como estanciero; fue aliado político de Fructuoso Rivera.

O'Brien exploró la zona del Amazonas y posteriormente se instaló en la Banda Oriental, región en la que se encontraba su hacienda, que fue destruida por las tropas de Juan Manuel de Rosas.

Abandonó para siempre el Río de la Plata a la caída del dictador Venancio Flores en 1854.

En 1861 inició un nuevo viaje a Buenos Aires, pero falleció en el mes de junio, en Lisboa.

Tras las victorias obtenidas en Perú en 1821 y su ascenso a coronel, O'Brien fue premiado con la Orden del Sol, y posteriormente con el pabellón dorado de Francisco Pizarro, que habían sido utilizados por los virreyes del Perú en las procesiones.