Cuando Artigas y la división enviada en su ayuda desde Buenos Aires inició el primer sitio de Montevideo, Rivera fue destinado a intentar detener la invasión portuguesa.

Poco después, Alvear ofreció a Artigas la independencia de la Provincia Oriental, que el jefe federal rechazó indignado.

Allí se acordó, además, que las tropas orientales formaran regimientos propios sin incorporarse a los portugueses.

[6]​ Hay quienes aclaran, como Manuel Flores Silva, que esta carta, publicada originalmente por Hernán F. Gómez en su clásico "Corrientes y la República Entrerriana" (1929, Corrientes), se "justifica" en función del contexto y las dotes de Rivera como "hombre político", que permanentemente se adaptaba a las circunstancias.

A sus órdenes ingresaron algunos oficiales artiguistas que habían sido liberados, como José Antonio Berdún y Juan Antonio Lavalleja, pero en ellos era más claro que buscaban la independencia de Brasil de la Provincia Oriental, ubicada en la Banda Oriental.

Allí se produjo un abrazo entre ambos caudillos para sellar su unión en la lucha independentista contra las fuerzas brasileñas.

[9]​ Durante el período más álgido de la Guerra del Brasil, Rivera permaneció inactivo en Santa Fe.

Un tratado firmado entre Dorrego y Estanislao López anunciaba un acuerdo para llevar adelante un plan ideado al parecer por López, que Rivera había hecho suyo e informado del mismo al gobernador porteño:

El general Lavalleja, jefe del ejército republicano, rechazó por completo estos planes, especialmente por la participación de Rivera en los mismos.

Rivera asumió el mando político, pero apenas pudo hacer algo más que proclamar la autonomía de su provincia.

Mientras tanto, presionado por el bloqueo y su propia precaria situación económica, Dorrego accedió finalmente a firmar la paz con Brasil, con la condición de que la Provincia Oriental fuera un estado independiente.

En segundo lugar, el nuevo Estado debía prestar atención preferentemente a sus relaciones internacionales.

El caudillo era un buen negociador, dotes aprendidas de su padre, reconocido comerciante rioplatense y su mayor fuerza radicaba en la vinculación personal con la gente de campo, donde residía la mayor parte de la población, por lo que gobernó el interior recorriéndolo una y otra vez, compartiendo el poder formal del Estado con el grupo que sería conocido como "Los cinco hermanos", dirigido por Lucas Obes, al que también pertenecían Nicolás Herrera, Julián Álvarez, Juan Andrés Gelly y José Ellauri, con quienes también colaboró Santiago Vázquez.

Su gobierno fue, en términos generales, difíciles por los frecuentes levantamientos de Lavalleja y los indios que no se acomodaban a las nuevas circunstancias.

Se trataba de un ardid en que fueron muertos unos 40 indígenas, y quienes escaparon fueron posteriormente perseguidos.

El encargado del gobierno nacional, Bernabé Rivera, siguió persiguiendo a otros grupos indígenas, causantes de la inseguridad rural, combatiendo otras sublevaciones en Bella Unión.

Inicialmente Rivera prestaba apoyo al general riograndense Bento Manuel Ribeiro, su antiguo compañero en la otrora Provincia Cisplatina, por lo que Oribe se vio obligado a quitarle su poder militar para no atraerse represalias de parte del Imperio brasileño.

Apenas dos meses más tarde, el presidente Oribe lo derrotó en la Batalla de Carpintería, obligándolo a huir hacia Porto Alegre.

Desde allí regresó con gran apoyo brasileño, y llevando como oficiales a muchos militares argentinos pertenecientes al Partido Unitario, entre ellos el general Juan Lavalle.

En esas circunstancias, Rivera obtuvo el triunfo en la Batalla de Palmar sobre Ignacio Oribe, gracias a la conducción en combate del porteño Juan Galo Lavalle, que era uno de los aliados y apoyos que tenía Rivera.

Las fuerzas de Rivera controlaron todo el interior del país y sitiaron Montevideo.

Sin demasiada participación de Rivera, y faltándole también el apoyo francés, Lavalle llevó la guerra al norte argentino y fue derrotado por Oribe, puesto por Rosas al mando del ejército federal argentino.

Por su parte, Paz derrotó a Echagüe e invadió Entre Ríos, pero debió retirarse hacia el este, buscando la protección de Rivera.

Representantes de estos cuatro caudillos se reunieron en febrero de 1842 y convinieron continuar la guerra contra la Confederación, pero con el objetivo preciso de formar un nuevo Estado compuesto por los citados territorios, a los cuales se agregaría Río Grande del Sur, constituido entonces en la República Riograndense, cuyo principal jefe, Bentos Gonçalves, había acordado secretamente con Rivera su participación en el proyecto.

Rivera huyó hacia Montevideo, perseguido de lejos por Oribe; la Guerra Grande se trasladó al Uruguay.

Rivera siguió comandando un ejército en el interior, esquivando a Urquiza y retirándose al Brasil cada vez que lo necesitó.

Fue arrestado y enviado preso a Río de Janeiro, donde recuperó la libertad meses después.

En los días siguientes, varios batallones comenzaron a conspirar para llevar a Rivera nuevamente al gobierno, de modo que el gobierno le ofreció un cargo diplomático en Europa, que fue orgullosamente rechazado.

Durante su breve período de preeminencia, Rivera envió una expedición a reconquistar Paysandú y Mercedes.

Aunque la Guerra Grande terminó en 1851, el legado de enfrentamiento militar entre Manuel Oribe y Fructuoso Rivera perduraría en Uruguay hasta 1904, año en que ocurrió la Revolución de 1904, comandada por Aparicio Saravia, considerado el último gran enfrentamiento armado entre blancos y colorados.