Los españoles descubrieron las costas venezolanas a finales del siglo XV (1498) y comenzaron con su colonización en estas regiones.
[3] La ciudad experimentaría un gran crecimiento dando oportunidades y riquezas, convirtiéndose 10 años después de su fundación en cabeza de la provincia, ya que debido al clima y a su efectiva defensa montañosa contra corsarios y piratas, el gobernador Juan de Pimentel la hace su residencia, cuando llega a Venezuela desembarcando en Caraballeda, ciudad vecina en la costa, en 1576.
El obispo Ágreda se traslada a Caracas hacia 1576 y allí vive hasta su muerte en 1583.
En 1595 la ciudad es tomada por única vez en su historia por el corsario inglés Amyas Preston, que la quema reduciéndola a cenizas.
En 1641 ocurre el destructivo Terremoto de San Bernabé, que acabó con todo lo construido hasta entonces en la ciudad.
La ciudad se enriquece y mejora con el comercio de cacao que los Mantuanos hacen con México.
A inicios del siglo XIX la ciudad contaba con alrededor de 30 000 habitantes.
A raíz del terremoto de 1812, en plena Guerra de Independencia de Venezuela, las autoridades religiosas, pro-realistas en su inmensa mayoría, aprovechaban el fenómeno para sugestionar al pueblo, argumentando que el terremoto era un castigo divino contra los patriotas que intentaban emancipar a Venezuela, a lo que Bolívar, comprendiendo el peligro de tan nociva propaganda a favor del rey español, indignado respondió con la célebre exclamación:
En las reuniones, se discutieron conclusiones que por muy bien documentadas y apoyadas que estuvieran en viejos datos cabildantes y escritos cronísticos, no todos de fiabilidad, ninguna arrojó nuevas luces sobre la fecha exacta de la fundación.
Según se desprende de lo anterior, Losada, no fundó ninguna ciudad, sino que reedificó y repobló los dos enclaves que los indios habían destruido cuatro o cinco años antes: la villa de San Francisco y el pueblo costero de El Collado, que aunque después fueron abandonados y arrasados, ya existían desde 1561.