En el territorio continental, Gonzalo de Ocampo funda Nueva Toledo en 1521 que fue destruida por los indios en 1523.

El primer europeo que navegó por su curso fue Diego de Ordaz.

Con esta expedición se introdujeron las primeras prédicas de la fe cristiana a la región guayanesa.

Ordaz llamó a esta región al principio provincia de Carao, aunque a su regreso, en 1532, al comentar su viaje, hizo referencia a este lugar como Guayana, siendo esta la primera vez que se utilizó este nombre para identificar esta región.

Se calcula en 150 mil ducados la inversión personal de Quesada en esta aventura.

En 1582 organizó, en Santa Fe de Bogotá, su primera expedición al Orinoco.

Sir Walter Raleigh, poeta, filósofo, historiador, marino, cortesano, inventor, estadista, pirata, iniciador del imperio inglés, en 1595 organiza su primera aventura a la Guayana, dos más en 1615 y una cuarta en 1616.

Fue mudada en tres ocasiones y en 1764 asentada definitivamente en el lugar más angosto o angostura del río.

En 1777 se crea la Capitanía General de Venezuela que estaba conformada por seis provincias.

Su primera capital fue Santa Ana de Coro, luego El Tocuyo y después Caracas.

Además estaban las provincias de Margarita, Nueva Andalucía (Cumaná) y Trinidad, ya mencionadas.

Los jesuitas tuvieron un papel muy importante en la administración de la zona hasta 1769, cuando la Corona española decidió expulsarlos.

Alexander von Humboldt y Aimé Bonpland exploraron la región en la primera mitad de 1800 durante varios meses.

Simón Bolívar, con la división del general José Francisco Bermúdez persigue a La Torre y lo obliga a pelear con la escuadra del almirante Luis Brión en el Orinoco, quien lo vence en el combate naval de Cabrián en el cual captura 14 de los 28 buques españoles y hace 1.500 prisioneros.

Bolívar, a través de Bermúdez, le ordena que se presente al cuartel general, pero Piar no le hace caso y se va donde Santiago Mariño en Cumaná.

Su objetivo era darle una constitución a la república, ya que el libertador tenía poderes dictatoriales desde 1813.

Es en ese día inaugural del congreso cuando Simón Bolívar pronunció su famoso discurso de Angostura, en el cual renuncia a sus poderes absolutos y da sus recomendaciones para la nueva constitución.

Como ministro de Interior y Justicia, fue designado Diego Bautista Urbaneja.

No se menciona ningún establecimiento holandés en la costa de Guayana antes de 1613, año en que los españoles sorprendieron y destruyeron el establecimiento holandés del río Corentin.

En este período no se conoce ningún establecimiento holandés al oeste del Corentin; pero en 1615 había uno de españoles que se ocupaban en cultivar el suelo en el Esequibo.

Ella fue destruida por un ataque de los ingleses en 1665, vuelta a fundar en 1686, y acabada finalmente por los franceses en 1689.

El territorio al oeste del Moroco donde se situó al fin la posta, los holandeses nunca lo colonizaron y apenas lo atravesaban, excepto en el primer período, a fin de traficar con los españoles del Orinoco.

Los españoles también mantuvieron la ocupación del bajo Orinoco, que gradualmente fue progresando hasta que a fines de este período había cinco postas a intervalos a las orillas del río o de sus islas, del antiguo sitio de Santo Tomé abajo.

El comandante español de Guayana, aseverando que ésta era una intrusión en territorio español, destruyó la posta en 1758 e hizo prisioneros a sus ocupantes, sobre lo cual entablaron una reclamación los Países Bajos.

En ella no se insistió, ni en ella se ocupó nunca España, que con posterioridad mantuvo una patrulla activa en el interior y en el territorio de la costa hasta los límites del establecimiento holandés.

En 1810 Venezuela declaró su independencia de España, y tras una prolongada guerra obtuvo su reconocimiento.

Entre Venezuela y la Gran Bretaña no se suscitó cuestión de límites hasta 1841, cuando el agrimensor británico Schomburgk colocó postes a lo largo de cierta línea llamada después “Línea de Schomburgk”, y en territorio a que Venezuela pretende tener título.

Luego se entabló entre Lord Aberdeen y el Señor Fortique una negociación relativa al límite, la cual, sin embargo, no condujo a ningún resultado.

En honor al Libertador, Angostura cambió su nombre a Ciudad Bolívar en 1846.

En 1881 se convirtió en una de las nueve entidades políticas en que se dividió el país, recibiendo el nombre de Gran Estado Bolívar conformado por Guayana y Apure.