Guillermo era el tercer hijo del marqués Juan Jaime de Montferrato y Juana de Saboya, heredó el marquesado tras la muerte de su hermano mayor Juan IV.

Guillermo obtuvo gracias al emperador Federico III los territorios cedidos a Saboya en 1435.

Guillermo sirvió como condottiero de Francisco Sforza y, más adelante, hizo de tutor del hijo de este.

Cuando Galeazzo Maria Sforza fue asesinado, Guillermo ejerció de moderador para solventar la situación del Ducado de Milán.

Murió en Casale Monferrato, cuando media Italia estaba inmersa en la guerra de Ferrara, y fue sucedido por su hermano Bonifacio.