Las guerras tuvieron lugar en la región del Tucumán, en el actual noroeste del actual territorio argentino, donde se encuentran hoy las provincias de Tarija, Jujuy, Salta, Tucumán, Catamarca y La Rioja.

En caso de amenazas a su integridad, grupos de estos pueblos formaban confederaciones; ante la amenaza extrema que significó la conquista española de la Gobernación del Tucumán, formaron grandes confederaciones semipermanente, que en ocasiones llegaron a reunir grupos desde Tarija al norte hasta más al sur que La Rioja.

Cada parcialidad, además, llevaba un etnónimo propio, con el que se denominaba tanto a la ciudad como al pueblo que la habitaba: así, los habitantes de Quilmes eran llamados quilmes, los de Tolombón eran los tolombones, y los de Tilcara eran llamados tilcaras o fiscaras.

Si bien los españoles aspiraban a conquistar toda la región y someter a todos sus habitantes, las zonas que no lograban conquistar —los Valles Calchaquíes y la Quebrada de Humahuaca— tenían una enorme importancia estratégica, ya que formaban las puertas de entrada al Tucumán desde el Perú.

El capitán Julián Cedeño capturó a un curaca llamado Chumbicha, y Zurita lo utilizó para negociar con su hermano, el curaca del pueblo de Tolombón, llamado Calchaquí; este aceptó bautizarse como parte de las negociaciones, adoptando desde entonces el nombre de Juan Calchaquí.

El gobernador Albornoz respondió con rapidez desde Salta, donde se encontraba, y dirigió una rápida expedición con doscientos españoles y trescientos indígenas hacia los Valles Calchaquíes, donde en mayo de 1631 fundó una ciudad que llamó Nuestra Señora de Guadalupe de Calchaquí, aunque se limitó a construir un fuerte.

Pero una expedición en auxilio de Guadalupe fue destrozada y el fuerte debió ser abandonado.

Un refuerzo venido desde San Miguel a través del valle de Catamarca alivió la situación angustiante que vivía La Rioja.

[16]​ El teniente de gobernador Cabrera marchó hacia Famatina y Guandacol, encontrando los pueblos vacíos: las parcialidades indígenas se habían retirado hacia el norte; de modo que atacó en el destruido pueblo de Tinogasta, donde obtuvo primero una victoria y consiguió capturado al cacique calchaquí Coronilla —que fue ejecutado por descuartizamiento— pero luego fue derrotado y obligado a regresar a La Rioja.

[17]​ La Real Audiencia de Charcas decidió relevar del mando militar a Albornoz y reemplazarlo por Antonio de Ulloa, que además reemplazaría al gobernador por un año en sus funciones civiles.

Por su parte, Cabrera atacó desde La Rioja los pueblos del oeste de la sierra de Ambato, logrando someter a Saujil, Pisapanaco, Mutquín y Colpes.

[20]​ Por su parte, el gobernador Albornoz hizo una campaña prolongada en los Valles Calchaquíes, en que no hubo grandes batallas pero logró hostigar a los indígenas lo suficiente como para que se sometieran a la encomienda.

Al ser vencido el señorío de los quilmes en 1665, que condujo la tercera guerra, los españoles dispusieron su completo desarraigo y deportación a los pagos pampeanos, cercanos a Buenos Aires, de sus 11 000 miembros[25]​ donde finalmente desaparecieron como etnia.

[26]​ En ese lugar hoy se levanta la ciudad de Quilmes.

[27]​ Los valles quedaron despoblados y la economía de Tucumán seriamente afectada por décadas.

Respecto de los deportados, rápidamente perdieron población por las enfermedades (al tener mayor contacto con los europeos) y fugas.

En 1812 la reducción fue abolida por el gobierno revolucionario, quedando en sus manos la mayoría de la tierra y fundándose una villa.