Hubo cuatro episodios de guerra abierta, en los que los combates entre las dos repúblicas se desarrollaron principalmente en el mar.

[2]​ Esto destruyó definitivamente el dominio comercial en la capital imperial y en el Mar Negro que Venecia había disfrutado desde la captura de la ciudad por la Cuarta Cruzada en 1204.

Las principales batallas que tuvieron lugar, en Acre en 1258, en Settepozzi en Eubea en 1263 y frente a Trapani en Sicilia en 1266, fueron claras victorias venecianas.

Sin embargo, la concentración de la flota veneciana dejó el comercio genovés prácticamente sin molestias, mientras que, a pesar del uso de convoyes, su propio comercio sufrió mucho por los corsarios genoveses que atacaban a las naves venecianas.

En 1297, los venecianos rechazaron nuevamente la batalla, pero se vieron obligados a luchar en 1298 cuando la flota genovesa al mando de Lamba Doria entró en el Adriático.

Sin embargo, los genoveses, que habían sufrido muchas bajas y estaban preocupados por el continuo conflicto interno en Liguria, regresaron a sus puertos en lugar de avanzar contra Venecia, y se concluyó una paz de compromiso al año siguiente.

En esta guerra, Marco Polo, que luchaba por su Venecia natal, fue hecho prisionero y, mientras estaba en prisión, escribió sus memorias.

Alarmada por la derrota, Génova se somete a Giovanni Visconti, señor de Milán, para asegurarse su apoyo económico.

Una pequeña flota genovesa dirigida por Luciano Doria invadió el Adriático en 1378 y derrotó a los venecianos al mando de Vettor Pisani en Pula en 1379.

Tras ser reforzados, avanzaron contra Venecia bajo el mando de Pietro Doria, ya que Luciano había muerto en Pula.

Una nueva flota genovesa se reunió en el Adriático, pero fue incapaz de abrirse paso para defender Chioggia.

La Guerra de Chioggia dejó sin resolver la rivalidad entre Venecia y Génova, como todos los conflictos anteriores entre ellas.

Estos sucesos disminuyeron la capacidad de Génova para competir con Venecia políticamente, aunque sus fortunas comerciales siguieron floreciendo hasta mediados del siglo XV.

Continuó la violencia pirata esporádica entre venecianos y genoveses, especialmente a raíz de un enfrentamiento naval en Modon en 1403.