La cinta está protagonizada por Ben Affleck, Rosamund Pike, Neil Patrick Harris, Carrie Coon y Tyler Perry.
Ambientada en Misuri, la historia comienza como un misterio que sigue los acontecimientos que rodean a Nick Dunne (Affleck), quien se convierte en el principal sospechoso de la repentina desaparición de su esposa, Amy (Pike).
A la par, vemos la relación del matrimonio Dunne desde sus inicios, según el diario de Amy: se conocieron en una fiesta en Nueva York.
Más adelante, descubrimos que Nick sólo la utiliza para el sexo, sale mucho y llega tarde, le miente a menudo, gasta mucho innecesariamente y, poco a poco, la relación se vuelve monótona.
Se revela también que Nick había empujado con rabia a Amy hacia el tomo de las escaleras porque ella le pidió tener un hijo, como siguiente paso en la relación.
Este se ve obligado a quedarse en casa de Margo mientras la suya es revisada por la policía.
Su objetivo final es suicidarse y dejar que su cuerpo sea descubierto, para terminar de inculpar a su esposo.
Cuando este sale con el auto, Amy monta la escena del crimen, simulando un ataque físico violento, moviendo o rompiendo ciertos muebles y extrayéndose su propia sangre en la cocina para luego, esparcirla y limpiarla.
En su estadía, visita el sitio web de su búsqueda, cómo la prensa atiende su caso (en especial, Ellen Abott (Missy Pyle), una presentadora famosa por ensañarse con casos de violencia doméstica y feminicidios), y a comprobar que Nick está siguiendo la "búsqueda del tesoro".
Nick va a Nueva York para encontrarse con él, explicándole lo que hizo su esposa y este acepta defender su caso, pero primero, asegura que deben investigar más a Amy, empezando por sus dos exnovios: Tommy O'Hara (Scott McNairy), a quien Amy denunció por violación; y Desi Collings (Neil Patrick Harris), un millonario por quien Amy solicitó una orden de restricción.
Por otro lado, Greta coquetea con un residente (Boyd Holbrook), sospecha cada vez más de Amy/Nancy y, cuando esta se descuida y muestra su bolso con dinero en efectivo, ambos la asaltan, seguros de que ella no los denunciará ni perseguirá.
Mientras tanto, Amy, desesperada, se comunica con Desi (con quien ha mantenido correspondencia durante años a expensas de Nick), para que la ayude.
A continuación, regresa a su propia casa, frente al estupor de la prensa y del mismo Nick, aduciendo secuestro, violación, sadomasoquismo y tortura por parte de Desi, aún bañada con su sangre.