Durante su carrera colaboró con las firmas automovilísticas Alfa Romeo, Ferrari (donde diseñó un exitoso motor de 12 cilindros en V), Maserati y Bugatti; permaneciendo en su última etapa profesional ligado al fabricante de motocicletas MV Agusta.

Comenzó a trabajar como aprendiz de Vittorio Jano en Alfa Romeo, y en 1937 diseñó el motor 158 para el Alfetta, lo que llamó la atención de Enzo Ferrari.

Después de un sorprendente éxito inicial en el 166, el motor se sobrealimentó para su uso en la Fórmula 1, pero no funcionó bien.

Colombo dejó Ferrari en 1950 y regresó a Alfa Romeo, donde supervisó la actividad en las carreras de la compañía, incluido el éxito ese mismo año de Nino Farina, y en 1951 de Juan Manuel Fangio.

En 1953, Colombo recurrió a Maserati y creó el 250F para las carreras del Grand Prix.