Ocupa un área total de 62.150 km², lo que corresponde al 5,44% del territorio nacional continental.

Buena parte del territorio antioqueño son llanuras que se extienden al occidente, norte y oriente.

El territorio departamental está dividido en las siguientes regiones naturales, que presentan entre sí una gran variedad: El territorio de Antioquia está dividido políticamente en subregiones, entidades que no son relevantes en términos de gobierno y que fueron creadas para facilitar la administración del departamento, las cuales agrupan sus 125 municipios, incluyendo el Área metropolitana del Valle de Aburrá.

Sin embargo, el estudio señala que las investigaciones geológicas en Antioquia se iniciaron sólo a principios del siglo XIX con científicos como Francisco José de Caldas y Alejandro de Humboldt.

Si bien los altiplanos antioqueños son característicos con su relieve, como ya se mencionó, el otro elemento predominante en Antioquia son los cañones tan profundos y acentuados, clave en el desarrollo del potencial hidroeléctrico.

Los procesos morfogenéticos más recientes en Antioquia corresponden a la Era Cuaternaria y son rupturas de las vertientes masivas y voluminosas que el geólogo Arias López denomina "megadeslizamientos",[10]​ cuyo detenido examen es clave para el estudio de fenómenos sísmicos.

Antioquia tiene numerosos páramos que son ecosistemas extremadamente fríos, secos y de altas presiones, como el Páramo del Sol que constituye la mayor altura del departamento.

La vegetación se ha adaptado a estas condiciones, presentando amplias extensiones de terreno cubiertas solo por cactáceas, suculentas y zarza.

Sus alturas oscilan entre el nivel del mar hasta casi los 5 mil metros de altitud.

Ambas cordilleras declinan hacia el norte de Antioquia y mueren allí.

Si se tiene en cuenta que sólo el 10% de la población mundial vive en zonas de montaña (ver montaña), es comprensible que la mentalidad del antioqueño sea en algún sentido sui géneris, dada esta circunstancia.

Los cañones en Antioquia son comunes dadas las características montañosas que posee en algunas de sus subregiones, siendo la gran mayoría sumamente profundos y angostos.

Las tierras bajas conforman un tercio del territorio departamental; sin embargo, la densidad poblacional es mucho menor a la de la región montañosa.

Numerosos afluentes del río Cauca al oriente y del río Atrato al occidente, nacen en la cordillera, y numerosos asentamientos humanos se extienden a lo largo de la misma.

A partir de estos últimos cerros, la cordillera Central se divide a su vez en dos: La Cordillera Central antioqueña reúne la mayor concentración humana del departamento, especialmente asentada en el valle de Aburrá y en el Oriente antioqueño.

El departamento está cruzado por tres arterias fluviales del primer orden en Colombia: Los ríos Magdalena, Atrato y Cauca.

Las dos cordilleras tienen estrellas hidrográficas vitales que crean numerosos afluentes para estos tres ríos.

Numerosos afluentes nacidos en Antioquia caen al Magdalena desde el oriente antioqueño, entre los cuales se destacan los ríos Nare (que recibe antes al río Samaná Norte y Nus), Alicante, La Miel y Claro Cocorná Sur, entre otros.

En Antioquia, el Cauca recibe de ambas cordilleras, como afluentes, a los ríos Arquía, Arma, Poblanco, Cartama, Piedras, Combia, Cruces, Mulato, San Juan, Fotuta, Sinifaná, Comiá, Amagá, San Mateo, Guaca, Torito-Quioná, Niverengo, Noque, Quebradaseca, Tonusco, Aurra, Sopetrana, Juan García, Clara, Las Cuatro, Peque, Pená, Santa María, San Andrés, Ituango, Sinitavé, Espíritu Santo, Valdivia, Pescado, Neri, Purí, Puquí, Rayo, Corrales, Tarazá, Noa, Dentón, Cahuá, Tamaná, El Saino, Man, El Tigre y Palanca.

En el año de 1992 se produjo una gran erupción en el municipio de San Pedro de Urabá, por parte del volcán Cacahual, que se dice dejó varias personas desaparecidas [1] Las aguas termales en el departamento son variadas, teniendo identificados al menos 10 manantiales hidrotermales, cuyas aguas van desde los 26 hasta los 44 °C; en la actualidad solo en los municipios de Alejandría y Nariño, se cuenta con mobiliario para visitantes y balnearios, siendo un recurso turístico apenas explotado.

La deforestación ha sido una constante en la región desde los tiempos de las conquistas españolas a partir del siglo XVI.

Especies maderables: Comino, Abarco, Nazareno, Laurel, Cedro, Roble, Almendrón, Amargo, Sapán, Vela de Cuba, Algarrobo, Perillo, Amargo, Soto, Mazabalo, Laurel-Canelo, Coco, Zaíno, Cagüi, Chingalé, Bálsamo y Tamarindo.

La fauna antioqueña se ha visto también afectada y reducida por los rápidos procesos de urbanización del departamento.