Fue nombrado vicario general en las ciudades pontificias de Anagni (1788), Fano (1790) y Ascoli Piceno (1797).
Su ascenso al pontificado tuvo lugar en el cónclave que siguió al fallecimiento de León XII y que tuvo lugar en el palacio del Quirinal de Roma.
En su encíclica Traditi humiliati condenó el indiferentismo religioso, el jansenismo y las sociedades secretas.
Pío VIII reconoció la monarquía liberal de Luis Felipe de Orleans y ordenó al episcopado francés la sumisión al nuevo orden político.
Las profecías de San Malaquías se refieren a este papa como Vir religiosus (El varón religioso), cita muy ambigua.