En 1921 actuó con Anna May Wong, Noah Beery, y Lon Chaney en el drama dirigido por Marshall Neilan Bits of Life.

En los años siguientes, Mackaill trabajaría junto a actores populares tales como Richard Barthelmess, Rod La Rocque, Colleen Moore, John Barrymore, George O'Brien, Bebe Daniels, Milton Sills y Anna Q. Nilsson.

En 1924, Mackaill obtuvo el papel principal en el drama The Man Who Came Back, junto al ídolo George O'Brien.

En 1926 Mackaill se casó con el exitoso director de cine Lothar Mendes, pero la unió solo duró dos años, y acabó en divorcio.

El contrato de Mackaill con First National Pictures no fue renovado cuando expiró en 1931, por lo que pasó a ser una actriz independiente.