Su siguiente papel, en War Brides, con Alla Nazimova, atrajo la atención del legendario director David Wark Griffith, que le ofreció varios papeles de importancia, escogiéndole finalmente para trabajar junto a Lillian Gish en La culpa ajena / Lirios rotos / Pimpollos rotos (Broken Blossoms / The Yellow Man and the Girl, 1919) y en Las dos tormentas (Way Down East, 1920).

En los siguientes años, fue uno de los actores mejor pagados de Hollywood, interpretando clásicos como El mundo que nace (The Patent Leather Kid, 1927) y La última pena (The Noose, 1928); fue nominado al premio al mejor actor en la primera entrega de los Óscar por su actuación en ambas películas.

También fundó su propia productora, Inspiration Film Company, junto con Charles Duell y Henry King.

Con la llegada del cine sonoro, la suerte de Barthelmess cambió.

Se alistó en la Reserva Naval durante la Segunda Guerra Mundial, sirviendo como teniente, y nunca más volvió al cine, dedicándose a sus inversiones.