Nacido en San Bernardino (California), Neilan era conocido para la mayoría con el apodo de "Mickey."
Abandonada la interpretación, el éxito de Neilan como director le llevó a crear su propia productora, y entre 1920 y 1926 Marshall Neilan Productions hizo once largometrajes, casi todos distribuidos por First National Pictures.
En 1929 fue contratado por RKO Pictures, pero tuvo dificultades para adaptarse a la dirección del cine sonoro.
Ese año dirigió a Rudy Vallee y Marie Dressler en la película hablada The Vagabond Lover, y aunque Dressler fue elogiada por su interpretación, la película fue un fracaso tanto comercial como de crítica.
El matrimonio con Bambrick finalizó en 1921, y un año después se casó con la también actriz Blanche Sweet, a quien dirigió en varias ocasiones.