Dylan introdujo el tema como una "declaración que quizás pueda hacerte sentir mejor si estuvieras hablando contigo mismo."
Escrita durante el periodo en el que su compañera sentimental Suze Rotolo había prolongado su estancia en Italia, "Don't Think Twice, It's Alright" está basada en una melodía que el cantante de folk Paul Clayton enseñó a Dylan.
Los versos tomados de Clayton, ligeramente modificados, eran "T'ain't no use to sit and wonder why, darlin'" y "So I'm walkin' down that long, lonesome road".
"Don't Think Twice, It's All Right" ha sido versionada por Cher, Johnny Cash, Odetta, Rory Gallagher, Heinz, Elvis Presley, Waylon Jennings, Flatt and Scruggs, Steve Young, Ramblin' Jack Elliott, Jerry Reed, Joan Báez, Doc Watson, Peter, Paul and Mary, The Waifs, Vonda Shepard, John Martyn, Elliott Smith, Nick Drake, Susan Tedeschi, Ted Tanner, Emily Haines, Susanna and the Magical Orchestra, Pitbullfarm, Boris Grebenshchikov, Jackie Greene, Wolfgang Ambros, Bree Sharp, O.A.R., Matt Nathanson, Mike Ness, Christina Rosenvinge, Davey Graham, The Four Seasons e Indigo Girls.
Eric Clapton interpretaría una versión modificada en el concierto homenaje a los treinta años de carrera musical de Dylan, publicado posteriormente como álbum en The 30th Anniversary Concert Celebration.