Fue el segundo cardenal de los Mendoza; estudió en Salamanca comenzando su carrera eclesiástica como ayudante de su tío el cardenal Mendoza, cuando este era obispo de Plasencia en 1481.

Luego fue nombrado obispo de Palencia[1]​ y más tarde arzobispo de Sevilla en 1485,[2]​ favoreciendo los ideales del humanismo cristiano, las artes y las artes.

[3]​ También fue nombrado patriarca de Alejandría y cardenal de Santa Sabina en 1500.

[4]​[5]​ Algunos autores lo mencionan también como obispo de Sigüenza, aunque esto es un error historiográfico.

[6]​ Fue enterrado primero en el monasterio jerónimo de Santa Ana de Tendilla del que había sido un importante y benefactor patrono, pero se trasladaron sus restos a la Capilla de la Virgen de la Antigua de la catedral de Sevilla, a un sepulcro de mármol, obra de Domenico Fancelli por encargo de su hermano Íñigo, con un elegante epitafio renacentista en latín.