Abierta en 1801 como el primer tramo de la strada del Sempione (construida en el periodo napoleónico para unir Milán con París), es una larga avenida rectilínea arbolada, centrada en perspectiva sobre el Arco della Pace, según la moda neoclásica.

El Corso Sempione comienza en la puerta homónima de las murallas, abierta para la ocasión, y se dirige hacia el noroeste.

La penetración urbana del eje, aunque se contempló, nunca se realizó: la zona dedicada a plaza de armas continuó con este uso hasta el siglo XIX, sustiuida por el Parco Sempione,[1]​ y la prolongación de la calle hacia el centro de la ciudad también se realizó a finales del siglo XIX, según un diseño más modesto (la actual Via Dante).

Con la restauración austriaca el eje del Sempione perdió importancia, sustituido por el eje dirigido hacia el noreste, en dirección a la Villa real de Monza (actuales Corso Venezia, Corso Buenos Aires y Viale Monza); tras la unificación italiana el Corso Sempione fue atravesado por dos pasos a nivel para dos líneas de tren: en 1870 la línea hacia Vigevano (suprimida en 1931) y en 1879 la línea hacia Saronno (soterrada en 1929).

[2]​ Tras la Segunda Guerra Mundial, a pesar de la construcción de edificios residenciales de prestigio, la calle ha tenido hasta hoy un aspecto descuidado: incluso el tramo más próximo al Arco della Pace, que recibió un nuevo mobiliario urbano diseñado por el arquitecto Vittoriano Viganò, ha experimentado una rápida degradación.