Según los registros, esta iglesia habría quedado inutilizada tras una crecida del río en torno a 1256.

Destaca sobre todos ellos el cardenal Juan Álvarez de Toledo, cuyas aportaciones al convento fueron tan importantes que fue enterrado en la capilla mayor.

[6]​ Las reformas del convento se extendieron hasta el siglo XVII, siendo Juan de Álava y fray Martín de Santiago los principales arquitectos involucrados, aunque hubo muchos más en los dos siglos que se extendieron las diferentes obras.

El primero habría destacado en la construcción de la fachada, mientras que el segundo contribuyó especialmente en áreas vinculadas con el claustro.

Así, la nueva iglesia se levantó sobre los cimientos de la que anteriormente ocupaba su lugar, derribada con el objetivo de hacer un nuevo templo más suntuoso que hiciera honor a la orden dominica salmantina.

[8]​ La iglesia sería terminada y consagrada en 1610, concluyendo el proceso de expansión del convento.

[12]​ La fachada forma un arco del triunfo bajo cuya bóveda de medio cañón se despliega su decoración.

Del mismo modo, los elementos heráldicos como el escudo de los Reyes Católicos refuerzan la relación entre la orden dominica y el poder real.

Nave y Cubiertas La nave principal está cubierta con una bóveda de crucería compleja, que presenta claves decoradas con motivos heráldicos y religiosos, esta bóveda refleja la transición del gótico tardío hacia un lenguaje más renacentista, racionalizado, con el uso de arcos apuntados que conviven con proporciones clásicas.

[16]​ Entre los contrafuertes de la nave encontramos capillas laterales que se integran perfectamente en el espacio, creando nichos más íntimos para la oración privada.

Estas capillas, albergadas entre las pilastras que sostienen la bóveda, muestran cómo se optimizó el espacio interno sin comprometer la monumentalidad del diseño.

[18]​ Coro Alto El coro elevado, situado a los pies de la nave, se apoya en un gran arco escarzano, diseñado para liberar el espacio inferior y permitir una vista despejada hacia el altar.

Iconografía y Decoración En el coro destaca por un lado la pintura del Triunfo de la Iglesia, de Antonio Palomino, obra que representa una alegoría teológica en la que la institución eclesiástica, simbolizada por la figura femenina central, se eleva victoriosa sobre la herejía y el pecado.

Además, los elementos celestiales y los colores típicos de Palomino subrayan el carácter trascendente del tema tratado.

[19]​ Por otro lado, tenemos la Virgen con el Niño, con un estilo y técnica prácticamente iguales al del pintor flamenco Rubens, a quien se le ha atribuido esta obra, aunque podría ser de un imitador.

Este trabajo, que implicó un elevado coste superior incluso al de su construcción inicial, fue llevado a cabo por un equipo especializado.

Esta familia, activa en Salamanca, consolidó un estilo que influyó notablemente en el panorama artístico del barroco español.

[27]​ El espacio se utilizó para las procesiones religiosas, el tránsito cotidiano de la comunidad y la conexión entre las distintas dependencias.

[28]​ En la planta baja se encuentra un programa iconográfico repartido en 16 medallones que muestran a los profetas del Antiguo Testamento distribuidos cronológicamente junto a escenas de la infancia de Cristo, entre las que se encuentran la Anunciación y el Nacimiento.

Este diseño vincula el Antiguo y Nuevo testamento, haciendo la función de una “Biblia figurativa” para los fieles.

[34]​ Con todo esto, se podría concluir que la escalera vendría a simbolizar un ascenso espiritual desde lo terrenal hacia lo celestial.

[35]​[36]​ En la zona no visitable actualmente por estar reservada a la comunidad existen dos claustros más.

El otro claustro, llamado «claustro de los Aljibes», presenta arcos rebajados y una austeridad decorativa marcada por los espacios vacíos y las superficies lisas que contrasta con la exuberancia decorativa presente en otras partes del monumento.