Era amigo del arzobispo de Milán, Achille Ratti (Pío XI), y fue nombrado miembro del cuerpo diplomático de la Santa Sede cuando Ratti fue elegido papa, como nuncio apostólico en los Países Bajos (1922-1925), Hungría (1925-1930) y Alemania (1930-1945).

Orsenigo creía en el ideal fascista italiano y esperaba que la variante alemana se desarrollara en algo similar.

[3]​ Pío XII ha sido criticado por varios contemporáneos e historiadores por no reemplazar a Orsenigo.

Cuando era párroco en esa ciudad conoció a Achille Ratti, quien poco después se convirtió en el papa Pío XI.

[4]​ Orsenigo tenía 49 años al momento de su nombramiento y no contaba con preparación diplomática formal, sino que había obtenido el puesto por su amistad con Ratti en Milán.

[8]​ Ya en marzo de 1933, Orsenigo concluyó que el compromiso y la conciliación era la única opción y argumentaba que las anteriores condenas al nazismo por parte de los obispos alemanes se habían referido solo a sus principios religiosos, no los políticos.

[10]​ Orsenigo informó que Hitler no estaba de acuerdo con el ala neopagana del partido nazi, tal y como era representada en la obra El mito del siglo XX de Alfred Rosenberg.

[15]​[16]​ Pío XII conservó a Orsenigo en la nunciatura apostólica en Alemania; sus prioridades (como dejó en claro a Orsenigo) fueron la preservación del Reichskonkordat, específicamente, y las relaciones entre la Santa Sede y el país germano.

[Como] fascista proalemán, pronazi y antisemita, Orsenigo no tendría problemas para adaptarse al régimen nazi en Berlín.

[7]​ Colli falleció en enero de 1947 y su secretario monseñor Bernard Hack se quedó solo en Eichstätt.

Después de un largo interregno, durante el cual Pío XII confió las responsabilidades al padre Igo Ziegler de la Villa Grosch en Kronberg im Taunus, el próximo nuncio apostólico fue Aloisius Joseph Muench.

[9]​ Una rara excepción fue el plan nazi de «reasentar» judíos casados con cristianos, aunque Phayer argumenta que su preocupación era principalmente con los cónyuges católicos.

[9]​ Según Phayer, «cuando el nuncio fue enviado por la Santa Sede para discutir incidentes relacionados con víctimas judías con funcionarios nazis, lo hizo tímidamente y con vergüenza».

[25]​ El mensaje de Gerstein fue finalmente enviado a la Sede Apostólica por el obispo auxiliar de Berlín, no por la oficina del nuncio apostólico donde la información había llegado a un «callejón sin salida».

[30]​[31]​ En agosto de 1940, Orsenigo lanzó una protesta privada contra el gobierno alemán y enumeró una variedad de abusos contra la Iglesia católica polaca, pero en ninguno hacía referencia al pueblo polaco; esto no tuvo un efecto importante.

[33]​ Según Álvarez y Graham, este espionaje brindó «acceso a las actitudes e intenciones del nuncio».

[33]​ El principal asistente sacerdotal de Orsenigo era un miembro secreto del partido nazi.

[36]​ Sin embargo, Pierre Blet argumentó que si Orsenigo hubiera sido reemplazado un nuevo nuncio apostólico podría no haber sido aceptado por los nazis y la Santa Sede habría perdido la comunicación con la Iglesia católica alemana.