Cartago Nova fue fundada alrededor del año 227 a. C. con el nombre de Qart Hadasht (Ciudad Nueva) por el general cartaginés Asdrúbal el Bello, yerno y sucesor del general Amílcar Barca, padre de Aníbal.

Además, tradicionalmente se ha asociado Cartagena con la ciudad de Mastia mencionada por el poeta grecolatino Avieno en la obra llamada Ora maritima (que recoge las noticias más antiguas conservadas sobre la península ibérica), y también citada en el segundo tratado romano-cartaginés en el año 348 a. C. como Mastia Tarseion (Mastia de los Tartesios).

Tras la primera guerra púnica, los cartagineses pierden su principal dominio del Mediterráneo: la isla de Sicilia.

A partir del siglo II, al igual que ocurre con otras ciudades de Hispania, se produce un lento declive económico y demográfico en la ciudad que hace que todo el sector oriental de la ciudad quede abandonado, incluyendo el foro construido en época de Augusto, quedando la ciudad reducida al sector que va desde el cerro de la Concepción a El Molinete.

Este declive se vio frenado cuando en el año 298, el emperador Diocleciano dividió la Tarraconense en tres provincias, y constituyó la provincia romana Carthaginensis, estableciendo la capital en la ciudad de Cartagena.

Hacia el 425, la ciudad fue asolada y saqueada por los vándalos antes de pasar estos a África.

Tras haber sido saqueada por los vándalos hacia 439, y tras la caída del Imperio romano de Occidente en 476, la ciudad pasó a poder visigodo, aunque manteniendo una población fuertemente romanizada.