En 1672, Steffani fue a Roma para estudiar con Ercole Bernabei, quien luego fue nombrado sucesor de Kerll en Múnich.
En 1681 escribió su primera ópera, Marco Aurelio, en la que se puede reconocer la influencia de Jean-Baptiste Lully.
Sin embargo, durante este período, Steffani se centró principalmente en la composición de óperas en un estilo claramente influido por Giovanni Legrenzi y otros compositores venecianos, pero eso no impidió que también orientase su atención hacia el teatro musical, escribiendo óperas y con una significativa influencia sobre toda la música dramática de su generación, llegando a impresionar a Händel.
En 1724, la Academy of Ancient Music de Londres lo eligió miembro honorario vitalicio y, en agradecimiento, les envió un gran Stabat Mater y tres madrigales, que presentan características vanguardistas.
Visitó Italia por última vez en 1727 y, poco después de su regreso a Alemania, falleció en Fráncfort del Meno.