Su padre murió pronto, pero tres tíos y un hermano suyo fundaron una floreciente banca en Génova que contaba con sucursales en Milán, Venecia, Roma, Nápoles, Núremberg y Cracovia.

Otro hermano suyo, Giulio Maria Odescalchi, fue monje benedictino y más tarde obispo de Novara (1656-1667).

En 1645 el papa Inocencio X lo nombró cardenal diácono de San Cosme y Damián.

Lo justificó diciendo: No está roto y seré yo el primero en demostrar las nuevas medidas de austeridad para todos los Estados Pontificios.

Tras su ascenso, Inocencio XI dirigió todos sus esfuerzos a reducir los gastos de la Curia.

El papa Inocencio XI despreciaba la práctica del nepotismo y sólo se ofreció para ser elegido como papa después que el Colegio Cardenalicio aceptase sus reformas, entre las que se incluía la prohibición del nepotismo.

Todo el pontificado de Inocencio XI estuvo marcado por un forcejeo continuo con Luis XIV.

Todos sus esfuerzos se centraron en inducir al Rey Sol a respetar los derechos de la Iglesia.

En 1682 Luis XIV convocó una asamblea del Clero Francés la cual adoptó los cuatro artículos que fueron conocidos como las Libertades Galicanas.

Para apaciguar al papa, creyendo ganarse sus favores en 1685 Luis XIV revocó el Edicto de Nantes e inició una desproporcionada persecución contra los protestantes.

Aun así, el papa no aprobaba la manera imprudente bajo la cual Jacobo II intentaba restaurar la influencia decisiva del catolicismo entre sus compatriotas, notando además lo impopular de este esfuerzo del monarca entre masas y élites inglesas.

Repetidamente Inocencio XI expresó su incomodidad hacia el apoyo que Jaime II le daba a Luis XIV en sus medidas hostiles en contra del poder temporal del Papado, por lo cual no era sorprendente la poca simpatía del pontífice hacia el rey católico de Inglaterra.

Estas fuerzas vencieron en Kahlenberg a una gran fuerza de casi 300 000 soldados otomanos, que venían avanzar desde la frontera meridional de Hungría en un esfuerzo por aplastar de una vez al reino austriaco y extender la influencia del Imperio Otomano desde los Balcanes a Europa Central.

Fue enterrado en la patriarcal basílica Vaticana, bajo el altar de San Sebastián.

El proceso para su beatificación fue comenzado en 1714 pero la influencia de Francia forzó su suspensión en 1744.