[1]​ La zona que rodea la abadía y la basílica estaban ocupadas por un vasto cementerio que se encontraba en uso constante entre los siglo I a. C. y III de nuestra era, aunque también hay evidencias de utilización en la antigüedad tardía.

En el Liber Diurnus, en su lugar, menciona un monasterio masculino dedicado a San Cesario, que estaría derruido.

En el siglo VIII, durante el pontificado de Gregorio II, se ordenó restaurar el monasterio y unirlo con el de San Esteban, confiándolo a los monjes benedictinos, y creando el actual monasterio paulino.

En el 866, el rey francés Carlos el Calvo ordenó realizar una Biblia para su corte, para lo cual se encargó a un grupo de escribas, iluminadores y pintores su creación.

A pesar del peligro permanente de nuevas incursiones sarracenas, Roma continuó recibiendo la visita y peregrinación de los monarcas ingleses, que a lo largo del siglo VII, habían sido convertidos al cristianismo.

Al comenzar su pontificado, León IX tomó conocimiento del estado de ruina en que se encontraba San Pablo y confío su dirección y reforma al monje Hildebrando Aldobrandeschi de Sovana; quien pronto volvió a implantar la observancia regular a los monjes.

En 1073, Hildebrando se convertiría en el Papa Gregorio VII, continuando su preocupación por la abadía y dictando normativas especiales para esta: una bula, fechada en 1081, confirmó el vasto patrimonio feudal que pertenecía a San Pablo;[2]​ posteriormente estableció una prelatura nullius para que el abad solo respondiera ante el Papa, y pudiera garantizar la libertad de este para ejercer su ministerio en la zona norte de Roma que incluía Capena, Leprignano, Nazzano, Civitella San Paolo, entre otros.

Este establecimiento fue el origen del futuro Pontificio Ateneo de San Anselmo, ubicado en el Monte Aventino, y fundado por León XIII.

Entre las personalidades de la época que se formaron en la abadía destacan Leopoldo Zelli, Bonifacio Oslaender, Alfredo Ildefonso Schuster y Placido Riccardi.

[4]​ Esto quedó reafirmado en 2005,[5]​ cuando el primer motu proprio de Benedicto XVI, titulado L'antica e Venerabile Basílica,[6]​ designó un supervisor directo para el complejo extraterritorial y coordinar su organización.

En 2012, dentro de la zona extraterritorial, se inauguró los nuevos pabellones del Hospital pediátrico Bambino Gesù, perteneciente a la Santa Sede.

En el claustro se encuentra el lapidarium, con cientos de lápidas del otrora cementerio ubicado en San Pablo.

Desde el 936, es decir, desde la reforma cluniacense, se consideran un total de 175 abades a la fecha.