La granulomatosis con poliangeítis ( GPA ), anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener ( WG ), [1] [2] [3] [4] [5] en honor al médico alemán Friedrich Wegener , es un trastorno sistémico poco común y de larga duración que implica la formación de granulomas e inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis). Es una enfermedad autoinmune y una forma de vasculitis que afecta a los vasos pequeños y medianos de muchos órganos, pero afecta con mayor frecuencia al tracto respiratorio superior, los pulmones y los riñones. [6] Los signos y síntomas de la GPA son muy variados y reflejan qué órganos son irrigados por los vasos sanguíneos afectados. Los signos y síntomas típicos incluyen hemorragias nasales , congestión nasal y costras en las secreciones nasales e inflamación de la capa uveal del ojo . [3] El daño al corazón , los pulmones y los riñones puede ser fatal.
Se desconoce la causa de la GPA. La genética tiene un papel en la GPA, aunque el riesgo de herencia parece ser bajo. [7]
El tratamiento de la GPA depende de la gravedad de la enfermedad. [8] La enfermedad grave se trata típicamente con una combinación de medicamentos inmunosupresores como rituximab o ciclofosfamida y corticosteroides en dosis altas para controlar los síntomas de la enfermedad y azatioprina , metotrexato o rituximab para mantener la enfermedad bajo control. [1] [7] [8] El intercambio de plasma también se utiliza en casos graves con daño a los pulmones, riñones o intestinos. [9]
Se estima que el número de casos nuevos de GPA cada año es de 2,1 a 14,4 casos nuevos por millón de personas en Europa. [3] La GPA es poco frecuente en las poblaciones japonesa y afroamericana , pero se presenta con mayor frecuencia en personas de ascendencia del norte de Europa. [7] Se estima que la GPA afecta a 3 casos por cada 100 000 personas en los Estados Unidos y afecta por igual a hombres y mujeres. [10] La GPA se ha reportado con poca frecuencia en menores. [11]
Los signos iniciales son muy variables y el diagnóstico puede retrasarse gravemente debido a la naturaleza inespecífica de los síntomas . En general, la irritación e inflamación de la nariz es el primer signo en la mayoría de las personas. [12] [13] La afectación del tracto respiratorio superior , como la nariz y los senos paranasales , se observa en casi todas las personas con GPA. [14] Los signos y síntomas típicos de la afectación de la nariz o los senos paranasales incluyen costras alrededor de la nariz, congestión, hemorragias nasales , secreción nasal y deformidad en silla de montar debido a un orificio en el tabique nasal . [7] [14] La inflamación de las capas externas del ojo ( escleritis y epiescleritis [15] [16] ) y la conjuntivitis son los signos más comunes de GPA en el ojo; la afectación de los ojos es común y ocurre en un poco más de la mitad de las personas con la enfermedad. [6]
Se desconoce la causa de la GPA, aunque se han implicado en su patogénesis microbios como bacterias y virus , así como la genética . [13] [18]
Las características microscópicas clásicas de la GPA incluyen inflamación de los vasos sanguíneos asociada con granulomas mal formados , necrosis y muchas células gigantes . [19] Se ha planteado la hipótesis de que la colonización bacteriana con Staphylococcus aureus es un factor iniciador de la autoinmunidad observada en personas con GPA. [8] Varios genes involucrados en el sistema inmunológico, incluidos PTPN22 , CTLA4 y los genes del antígeno leucocitario humano , pueden influir en el riesgo de desarrollar GPA. [7]
En la actualidad, se presume ampliamente que los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) son responsables de la inflamación en la GPA. [12] Los ANCA típicos en la GPA son aquellos que reaccionan con la proteinasa 3 , una enzima prevalente en los granulocitos neutrófilos . [7] Estudios in vitro han encontrado que los ANCA pueden activar los neutrófilos , aumentar su adherencia al endotelio e inducir su desgranulación que puede dañar las células endoteliales . En teoría, este fenómeno podría causar un daño extenso a la pared de los vasos, en particular de las arteriolas . [12]
La granulomatosis con poliangeítis suele sospecharse solo cuando una persona ha tenido síntomas inexplicables durante un largo período de tiempo. La determinación de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) puede ayudar en el diagnóstico, pero la positividad no es concluyente y los ANCA negativos no son suficientes para rechazar el diagnóstico. Más del 90% de las personas que tienen GPA dan positivo en la prueba de ANCA. [19] Los ANCA con tinción citoplasmática que reaccionan con la enzima proteinasa 3 (cANCA) en los neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco ) están asociados con GPA. [12] La afectación de los oídos, la nariz y la garganta es más común en la granulomatosis con poliangeítis que en la poliangeítis microscópica, una afección similar. [7]
Si la persona presenta signos de afectación renal o vasculitis cutánea , se obtiene una biopsia de los riñones. En raras ocasiones, se requiere una biopsia pulmonar toracoscópica . En el examen histopatológico , una biopsia mostrará vasculitis leucocitoclástica con cambios necróticos e inflamación granulomatosa (cúmulos de glóbulos blancos dispuestos de forma típica) en el microscopio . Estos granulomas son la razón principal del nombre de granulomatosis con poliangeítis, aunque no es una característica esencial. Sin embargo, los granulomas necrosantes son un sello distintivo de esta enfermedad. Sin embargo, muchas biopsias pueden ser inespecíficas y el 50% proporcionan muy poca información para el diagnóstico de GPA. [12]
La granulomatosis con poliangeítis forma parte de un grupo más amplio de síndromes vasculíticos denominados vasculitis sistémicas o vasculopatías necrotizantes, todas las cuales se caracterizan por un ataque autoinmunitario de un tipo anormal de anticuerpo circulante denominado ANCA (anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos) contra vasos sanguíneos de tamaño pequeño y mediano . Además de la GPA, esta categoría incluye la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA) y la poliangeítis microscópica . [1] Aunque la GPA afecta a vasos de tamaño pequeño y mediano, [20] se clasifica formalmente como una de las vasculitis de vasos pequeños en el sistema de Chapel Hill. [2]
En 1990, el Colegio Americano de Reumatología aceptó los criterios de clasificación para la GPA. Estos criterios no estaban destinados al diagnóstico, sino a la inclusión en ensayos controlados aleatorizados . Dos o más criterios positivos tienen una sensibilidad del 88,2% y una especificidad del 92,0% para describir la GPA. [14] [21]
Según la Conferencia de Consenso de Chapel Hill (CHCC) sobre la nomenclatura de la vasculitis sistémica (1992), establecer el diagnóstico de GPA exige: [22]
Varios investigadores han comparado los criterios del ACR y de Chapel Hill. [23]
En 2022, el Colegio Americano de Reumatología y la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología actualizaron los criterios de clasificación para el GPA. [24]
El tratamiento de la GPA depende de su gravedad y de si ha causado daño orgánico. [8]
El tratamiento estándar para la GPA grave es inducir la remisión con inmunosupresores como rituximab o ciclofosfamida en combinación con corticosteroides en dosis altas . [8] [25] La plasmaféresis a veces se recomienda para manifestaciones muy graves de GPA, como hemorragia alveolar difusa y glomerulonefritis de progresión rápida (como se ve en el síndrome pulmonar-renal ). [5] [9] El uso de plasmaféresis en aquellos con GPA e insuficiencia renal aguda (vasculitis renal) podría reducir la progresión a enfermedad renal terminal a los tres meses. [9]
Tanto la ciclofosfamida oral como la intravenosa son eficaces para la inducción de la remisión de la GPA. La ciclofosfamida oral a una dosis de 2 mg/kg/día fue el tratamiento estándar durante muchos años; este régimen resultó en una remisión completa en más del 75% de las personas con GPA, pero se asocia con toxicidades significativas que incluyen infertilidad , inflamación y sangrado de la vejiga y cáncer de vejiga . [8] Por el contrario, la administración de dosis pulsadas de ciclofosfamida intravenosa es igualmente eficaz para inducir la remisión, da como resultado una dosis acumulada más baja y disminuye la incidencia de recuentos de glóbulos blancos anormalmente bajos en un tercio. [8] Sin embargo, la ciclofosfamida intravenosa pulsada puede estar asociada con un mayor riesgo de recaída de GPA en comparación con la ciclofosfamida oral. [8] Debido a una alta frecuencia de recuentos de glóbulos blancos anormalmente bajos observados con el tratamiento con ciclofosfamida, la neumonía por Pneumocystis jirovecii es una complicación común y se recomienda la profilaxis contra este patógeno. [8]
El rituximab puede sustituir a la ciclofosfamida para inducir la remisión, ya que es igualmente eficaz y tiene un perfil de efectos secundarios comparable. [25] [26] La dosis de corticosteroides generalmente se reduce (disminuye) muy lentamente en el transcurso de varios meses para reducir el riesgo de otro brote de GPA. Después de que una persona con GPA se haya sometido con éxito a la inducción y haya entrado en remisión, el objetivo del tratamiento cambia entonces al mantenimiento de la remisión y la prevención de brotes posteriores de GPA. Se utilizan medicamentos inmunosupresores menos tóxicos como rituximab , metotrexato , azatioprina , leflunomida o micofenolato mofetilo . [27] Los inhibidores del TNF , como etanercept , parecen ser ineficaces y no se recomiendan para uso rutinario. [8]
En la enfermedad generalizada que no amenaza a los órganos, la remisión se puede lograr con una combinación de metotrexato y corticosteroides, donde la dosis de esteroides se reduce después de que se ha logrado una remisión y el metotrexato se utiliza como terapia de mantenimiento. Las medidas de tratamiento para la GPA localizada de la nariz y los senos nasales incluyen irrigación nasal, corticosteroides nasales y antibióticos si se produce infección. [14] Si se produce perforación del tabique nasal (o deformidad de la nariz en silla de montar), se recomienda la reparación quirúrgica. [14]
Se ha propuesto que el trimetoprima/sulfametoxazol ayude a prevenir las recaídas, aunque una revisión Cochrane de 2015 no confirmó menos recaídas con el tratamiento con trimetoprima/sulfametoxazol. [8] [9]
Antes de los tratamientos modernos, la supervivencia a los 2 años era inferior al 10% y la supervivencia media de cinco meses. [13] [28] La muerte generalmente se debía a uremia o insuficiencia respiratoria . [13] La puntuación revisada de cinco factores está asociada con la mortalidad a los 5 años por GPA y se basa en los siguientes criterios: edad mayor de 65 años, síntomas cardíacos, afectación gastrointestinal, enfermedad renal crónica y ausencia de síntomas en oídos, nariz y garganta. [7]
Con corticosteroides y ciclofosfamida , la supervivencia a 5 años es superior al 80%. [13] Las complicaciones a largo plazo son comunes (86%), principalmente insuficiencia renal crónica , pérdida de audición y sordera . [12] El riesgo de recaída aumenta en personas con GPA que dan positivo en la prueba de anticuerpos ANCA anti-PR3 y es mayor que el riesgo de recaída en la poliangeítis microscópica. [7]
En la actualidad, la toxicidad de los medicamentos se controla con más cuidado y es posible lograr remisiones a largo plazo. Algunas personas afectadas pueden llevar una vida relativamente normal y permanecer en remisión durante más de 20 años después del tratamiento. [29]
La incidencia es de 10 a 20 casos por millón por año. [30] [31] Es extremadamente rara en Japón y entre los afroamericanos . [31]
El otorrinolaringólogo escocés Peter McBride (1854-1946) describió por primera vez la afección en 1897 en un artículo de BMJ titulado "Fotografías de un caso de destrucción rápida de la nariz y la cara". [32] Heinz Karl Ernst Klinger (nacido en 1907) agregó información sobre la patología anatómica . Un nombre temprano para la enfermedad fue granulomatosis patérgica . [33] La enfermedad todavía se confunde a veces con el granuloma letal de la línea media y la granulomatosis linfomatoide , ambos linfomas malignos . [34]
El cuadro clínico completo fue presentado por primera vez por Friedrich Wegener (1907-1990), un patólogo alemán , en dos informes en 1936 y 1939, lo que llevó al nombre epónimo de granulomatosis de Wegener o granulomatosis de Wegener (en inglés: /ˈvɛɡənər/ ) . [ 10 ] En 2011 , el Colegio Americano de Reumatología ( ACR ) , la Sociedad Americana de Nefrología ( ASN) y la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) resolvieron cambiar el nombre a granulomatosis con poliangeítis, dada la asociación de Wegener con el Partido Nazi . [35]
