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Valproato

El valproato ( ácido valproico , VPA , valproato de sodio y valproato en forma semisódica) son medicamentos que se utilizan principalmente para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar y prevenir las migrañas . [7] Son útiles para la prevención de convulsiones en personas con crisis de ausencia , convulsiones parciales y convulsiones generalizadas . [7] Se pueden administrar por vía intravenosa o por vía oral, y las formas de comprimidos existen en formulaciones de acción prolongada y corta. [7]

Los efectos secundarios comunes del valproato incluyen náuseas, vómitos, somnolencia y sequedad de boca. [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir insuficiencia hepática , por lo que se recomienda un control regular de las pruebas de función hepática . [7] Otros riesgos graves incluyen pancreatitis y un mayor riesgo de suicidio . [7] Se sabe que el valproato causa anomalías graves en los fetos si se toma durante el embarazo , [7] [8] y está contraindicado para mujeres en edad fértil a menos que el medicamento sea esencial para su condición médica y al receptor también se le prescriba un anticonceptivo . [7] [9] [4] También se han emitido advertencias reproductivas para los hombres que usan el medicamento. [10] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha indicado una advertencia de recuadro negro dada la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios y la teratogenicidad . [4] Además, también hay una advertencia de recuadro negro debido al riesgo de hepatotoxicidad y pancreatitis. [11] En 2022, el medicamento todavía se prescribía en el Reino Unido a mujeres potencialmente embarazadas, pero su uso disminuyó un 51 % entre 2018-19 y 2020-21. [12]

El mecanismo de acción preciso del valproato no está claro. [7] [13] Los mecanismos propuestos incluyen afectar los niveles de GABA , bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje , inhibir las histonas deacetilasas y aumentar LEF1 . [14] [15] [16] El ácido valproico es un ácido graso de cadena corta ramificado (AGCC), un derivado del ácido valérico . [14]

El valproato se sintetizó originalmente en 1881 y entró en uso médico en 1962. [17] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud [18] [19] y está disponible como medicamento genérico . [7] En 2022, fue el medicamento número 174 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2  millones de recetas. [20] [21]

Usos médicos

Comprimidos de Depakote de liberación prolongada de 500 mg

Se utiliza principalmente para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar y para prevenir las migrañas . [22]

Epilepsia

El valproato tiene un amplio espectro de actividad anticonvulsiva , aunque se utiliza principalmente como tratamiento de primera línea para las convulsiones tónico-clónicas , las convulsiones de ausencia y las convulsiones mioclónicas y como tratamiento de segunda línea para las convulsiones parciales y los espasmos infantiles . [22] [23] También se ha administrado con éxito por vía intravenosa para tratar el estado epiléptico . [24] [25]

En los EE. UU., el ácido valproico es un fármaco antiepiléptico indicado para el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar; monoterapia y terapia complementaria de convulsiones parciales complejas y convulsiones de ausencia simples y complejas; terapia complementaria en personas con múltiples tipos de convulsiones que incluyen convulsiones de ausencia. [4] [5]

Enfermedad mental

Los productos a base de valproato se utilizan para tratar episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar . [26] [27]

Una revisión sistemática de 2016 comparó la eficacia del valproato como complemento para personas con esquizofrenia : [28]

Otras indicaciones neurológicas

Según cinco informes de casos, el ácido valproico puede tener eficacia para controlar los síntomas del síndrome de desregulación de la dopamina que surgen del tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa . [29] [30] [31]

El valproato también se utiliza para prevenir las migrañas .

Otro

El medicamento ha sido probado en el tratamiento del SIDA y el cáncer , debido a sus efectos inhibidores de la histona desacetilasa . Tiene efectos cardioprotectores, protectores renales, antiinflamatorios y antimicrobianos. [32]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones incluyen:

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes incluyen: [4]

Los efectos adversos graves incluyen: [4]

El ácido valproico tiene una advertencia de recuadro negro por hepatotoxicidad , pancreatitis y anomalías fetales. [4]

Hay evidencia de que el ácido valproico puede causar osificación prematura de la placa de crecimiento en niños y adolescentes, lo que resulta en una disminución de la altura. [36] [37] [38] El ácido valproico también puede causar midriasis , una dilatación de las pupilas. [39] Hay evidencia que muestra que el ácido valproico puede aumentar la probabilidad de síndrome de ovario poliquístico (SOP) en mujeres con epilepsia o trastorno bipolar. Los estudios han demostrado que este riesgo de SOP es mayor en mujeres con epilepsia en comparación con aquellas con trastorno bipolar. [40] El aumento de peso también es posible. [41]

Embarazo

El valproato causa defectos de nacimiento ; [42] la exposición durante el embarazo se asocia con aproximadamente tres veces más anomalías importantes de lo habitual, principalmente espina bífida , y los riesgos están relacionados con la potencia de la medicación utilizada y el uso de más de un fármaco. [43] [44] El " síndrome de valproato fetal " (SVF) se ha utilizado para referirse a los efectos de la exposición al valproato en el útero. [45] Sin embargo, de forma similar a la discusión sobre el efecto adverso de la exposición al alcohol en el útero (" trastorno del espectro alcohólico fetal "), un estudio de 2019 propuso el término " trastorno del espectro del valproato fetal " (SVF) porque la exposición al valproato puede conducir a una amplia gama de posibles presentaciones, que pueden verse influenciadas por varios factores (incluida la dosis y el momento de la exposición). Las características dismórficas asociadas con la exposición al VPA pueden ser sutiles y dependientes de la edad, lo que dificulta designar a las personas como que tienen el dismorfismo característico o no, especialmente para aquellas con experiencia limitada en el área. Si bien la presencia de dismorfia facial típica es indicativa de la afección, no es necesaria para el diagnóstico. Este cambio en la terminología a FVSD beneficiaría a las personas afectadas por los efectos del desarrollo neurológico de la exposición al VPA sin malformaciones significativas, ya que pueden experimentar deterioros en su funcionamiento cotidiano similares a los del FVS clásico. [46] Las características del síndrome de valproato pueden incluir rasgos faciales que tienden a evolucionar con la edad, incluida una frente en forma de triángulo , frente alta con estrechamiento bifrontal, pliegues epicánticos , deficiencia medial de las cejas, puente nasal plano, raíz nasal ancha , fosas nasales antevertidas, filtrum poco profundo, labio superior largo y bordes bermellón delgados , labio inferior grueso y boca pequeña hacia abajo. [47] Si bien el retraso del desarrollo generalmente se asocia con características físicas alteradas ( rasgos dismórficos ), este no siempre es el caso. [48]

Los hijos de madres que tomaron valproato durante el embarazo corren el riesgo de tener un coeficiente intelectual más bajo . [49] [50] [51] El uso materno de valproato durante el embarazo aumentó la probabilidad de autismo en la descendencia en comparación con las madres que no tomaron valproato del 1,5% al ​​4,4%. [52] Un estudio de 2005 encontró que las tasas de autismo entre los niños expuestos al valproato de sodio antes del nacimiento en la cohorte estudiada fueron del 8,9%. [53] La incidencia normal de autismo en la población general en 2018 se estimó en 1 de cada 44 (2,3%). [54] Un informe actualizado de marzo de 2023 estima que el número aumentó a 1 de cada 36 en 2020 (aproximadamente el 4% de los niños y el 1% de las niñas). [55] Un estudio de 2009 encontró que los hijos de 3 años de mujeres embarazadas que tomaban valproato tenían un coeficiente intelectual nueve puntos más bajo que el de un grupo de control bien emparejado. Sin embargo, se necesitan más investigaciones en niños mayores y adultos. [56] [57] [58]

El valproato de sodio se ha asociado con el síndrome de Ouvrier- Billson, también conocido como síndrome de Ouvrier-Billson, que se produce en la infancia o por exposición fetal. Esta afección se resolvió tras interrumpir el tratamiento con valproato. [59] [60]

Las mujeres que tengan intención de quedarse embarazadas deben cambiar de medicación si es posible o disminuir su dosis de valproato. [61] Las mujeres que queden embarazadas mientras toman valproato deben ser advertidas de que causa defectos de nacimiento y deterioro cognitivo en el recién nacido, especialmente en dosis altas (aunque el valproato a veces es el único fármaco que puede controlar las convulsiones, y las convulsiones en el embarazo podrían tener peores resultados para el feto que la exposición al valproato). Los estudios han demostrado que tomar suplementos de ácido fólico puede reducir el riesgo de defectos congénitos del tubo neural . [4] El uso de valproato para la migraña o el trastorno bipolar durante el embarazo está contraindicado en la Unión Europea y los Estados Unidos , y los medicamentos no se recomiendan para la epilepsia durante el embarazo a menos que no haya otro tratamiento eficaz disponible. [62]

Exposición paterna

Un estudio retrospectivo de 2023 en Noruega, Dinamarca y Suecia encontró un riesgo significativamente mayor de discapacidades del desarrollo neurológico en los hijos de padres expuestos al valproato hasta 3 meses antes de la concepción, en comparación con los hijos expuestos por vía paterna a lamotrigina/levetiracetam. [63] : 9  Esto llevó a la EMA a recomendar "la necesidad de considerar una anticoncepción eficaz, mientras se usa valproato y durante al menos 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Los pacientes varones no deben donar esperma durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la interrupción del tratamiento". [63] : 26 

Anciano

El valproato puede causar un aumento de la somnolencia en los ancianos. En un ensayo con valproato en pacientes ancianos con demencia , una proporción significativamente mayor de pacientes que recibieron valproato presentaron somnolencia en comparación con el grupo placebo. En aproximadamente la mitad de estos pacientes, se asoció una reducción de la ingesta nutricional y pérdida de peso. [4]

Sobredosis y toxicidad

Las cantidades excesivas de ácido valproico pueden producir somnolencia, temblor , estupor , depresión respiratoria , coma , acidosis metabólica y muerte. En general, las concentraciones séricas o plasmáticas de ácido valproico están en un rango de 20 a 100 mg/L durante la terapia controlada, pero pueden alcanzar 150 a 1500 mg/L después de una intoxicación aguda. El control del nivel sérico a menudo se logra utilizando técnicas de inmunoensayo comerciales, aunque algunos laboratorios emplean cromatografía de gases o líquida. [66] A diferencia de otros fármacos antiepilépticos , en la actualidad hay poca evidencia favorable para el control de fármacos terapéuticos salivales. Los niveles salivares de ácido valproico se correlacionan mal con los niveles séricos, en parte debido a la propiedad de ácido débil del valproato (p Ka de 4,9). [67]

En caso de intoxicación grave, la hemoperfusión o hemofiltración puede ser un medio eficaz para acelerar la eliminación del fármaco del organismo. [68] [69] Se debe administrar terapia de apoyo a todos los pacientes que experimenten una sobredosis y se debe controlar la producción de orina. [4] La L -carnitina suplementaria está indicada en pacientes que tienen una sobredosis aguda [70] [71] y también de forma profiláctica [70] en pacientes de alto riesgo. La acetil- L -carnitina reduce la hiperamonemia de forma menos marcada [72] que la L -carnitina .

Interacciones

El valproato inhibe la CYP2C9 , la glucuronil transferasa y la epóxido hidrolasa y se une en gran medida a las proteínas, por lo que puede interactuar con fármacos que son sustratos de cualquiera de estas enzimas o que se unen en gran medida a las proteínas. [33] También puede potenciar los efectos depresores del SNC del alcohol. [33] No debe administrarse junto con otros antiepilépticos debido al potencial de reducción del aclaramiento de otros antiepilépticos (incluidos carbamazepina , lamotrigina , fenitoína y fenobarbital ) y de sí mismo. [33] También puede interactuar con: [4] [33] [73]

Farmacología

Farmacodinamia

Aunque el mecanismo de acción del valproato no se entiende completamente, [33] tradicionalmente, su efecto anticonvulsivo se ha atribuido al bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje y al aumento de los niveles cerebrales del neurotransmisor sináptico inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA). [33] También se cree que el efecto GABAérgico contribuye a las propiedades antimaníacas del valproato. [33] En animales, el valproato de sodio aumenta los niveles cerebrales y cerebelosos de GABA, posiblemente al inhibir las enzimas degradativas de GABA, como la GABA transaminasa , la succinato-semialdehído deshidrogenasa y al inhibir la recaptación de GABA por las células neuronales. [33] La prevención de la hiperexcitabilidad inducida por neurotransmisores de las células nerviosas a través del canal Kv7.2 y AKAP5 también puede contribuir a su mecanismo. [74] Se ha demostrado que el valproato protege contra una reducción inducida por convulsiones en el fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3) como un posible mecanismo terapéutico. [75]

El valproato es un inhibidor de la histona desacetilasa . Al inhibir la histona desacetilasa , promueve estructuras de cromatina más activas desde el punto de vista transcripcional, es decir, ejerce un efecto epigenético. Esto se ha demostrado en ratones: la hiperacetilación de histonas inducida por ácido valproico tuvo efectos en la función cerebral de la siguiente generación de ratones a través de cambios en la metilación del ADN del esperma. [76] Las moléculas intermedias incluyen VEGF , BDNF y GDNF . [77] [78]

Acciones endocrinas

Se ha descubierto que el ácido valproico es un antagonista de los receptores de andrógenos y progesterona y, por lo tanto, un antiandrógeno no esteroide y un antiprogestágeno , en concentraciones mucho más bajas que los niveles séricos terapéuticos. [79] Además, el fármaco ha sido identificado como un potente inhibidor de la aromatasa y suprime las concentraciones de estrógeno . [80] Es probable que estas acciones estén involucradas en los trastornos endocrinos reproductivos observados con el tratamiento con ácido valproico. [79] [80]

Se ha descubierto que el ácido valproico estimula directamente la biosíntesis de andrógenos en las gónadas a través de la inhibición de las histonas desacetilasas y se ha asociado con hiperandrogenismo en mujeres y mayores niveles de 4-androstenediona en hombres. [81] [82] También se han observado altas tasas de síndrome de ovario poliquístico y trastornos menstruales en mujeres tratadas con ácido valproico. [82]

Farmacocinética

Algunos metabolitos del ácido valproico. La glucuronidación y la β-oxidación son las principales vías metabólicas; los metabolitos de la ω-oxidación se consideran hepatotóxicos . [83] [84] Para más detalles, véase el texto.

El valproato, administrado por vía oral, se absorbe rápidamente y prácticamente por completo en el intestino. [83] Cuando está en el torrente sanguíneo, el 80-90% de la sustancia se une a las proteínas plasmáticas , principalmente a la albúmina . La unión a proteínas es saturable: disminuye con el aumento de la concentración de valproato, las bajas concentraciones de albúmina, la edad del paciente, el uso adicional de otros medicamentos como la aspirina , así como la insuficiencia hepática y renal. [85] [86] Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y en la leche materna son del 1 al 10% de las concentraciones plasmáticas sanguíneas. [83]

La gran mayoría del metabolismo del valproato ocurre en el hígado . [87] Se sabe que el valproato es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 CYP2A6 , CYP2B6 , CYP2C9 y CYP3A5 . [87] También se sabe que es metabolizado por las enzimas UDP-glucuronosiltransferasas UGT1A3 , UGT1A4 , UGT1A6 , UGT1A8 , UGT1A9 , UGT1A10 , UGT2B7 y UGT2B15 . [87] Algunos de los metabolitos conocidos del valproato por estas enzimas y enzimas no caracterizadas incluyen (ver imagen): [87]

En total, se conocen más de 20 metabolitos. [83]

En pacientes adultos que toman valproato solo, entre el 30 y el 50 % de la dosis administrada se excreta en la orina como conjugado glucurónido. [87] La ​​otra vía principal en el metabolismo del valproato es la beta oxidación mitocondrial , que normalmente representa más del 40 % de la dosis administrada. [87] Normalmente, menos del 20 % de la dosis administrada se elimina por otros mecanismos oxidativos. [87] Menos del 3 % de la dosis administrada de valproato se excreta sin cambios (es decir, como valproato) en la orina. [87] Solo una pequeña cantidad se excreta a través de las heces. [83] La vida media de eliminación es de 16 ± 3 horas y puede disminuir a 4-9 horas cuando se combina con inductores enzimáticos . [83] [86]

Química

El ácido valproico es un ácido graso ramificado de cadena corta y el derivado 2- n - propílico del ácido valérico . [14]

Historia

El ácido valproico fue sintetizado por primera vez en 1882 por Beverly S. Burton como un análogo del ácido valérico , que se encuentra de forma natural en la valeriana . [88] El ácido valproico es un ácido carboxílico , un líquido transparente a temperatura ambiente. Durante muchas décadas, su único uso fue en laboratorios como disolvente "metabólicamente inerte" para compuestos orgánicos. En 1962, el investigador francés Pierre Eymard descubrió por casualidad las propiedades anticonvulsivas del ácido valproico mientras lo utilizaba como vehículo para varios otros compuestos que se estaban evaluando para determinar su actividad anticonvulsiva. Descubrió que prevenía las convulsiones inducidas por pentilentetrazol en ratas de laboratorio . [89] Fue aprobado como fármaco antiepiléptico en 1967 en Francia y se ha convertido en el fármaco antiepiléptico más recetado en todo el mundo. [90] El ácido valproico también se ha utilizado para la profilaxis de la migraña y el trastorno bipolar. [91]

Sociedad y cultura

El valproato está disponible como medicamento genérico . [7]

Estado de aprobación

Usos fuera de etiqueta

En 2012, la compañía farmacéutica Abbott pagó 1.600 millones de dólares en multas a los gobiernos federales y estatales de Estados Unidos por la promoción ilegal de usos no aprobados de Depakote, incluida la sedación de ancianos residentes en asilos de ancianos. [122] [123]

Algunos estudios han sugerido que el valproato puede reabrir el período crítico para aprender el oído absoluto y posiblemente otras habilidades como el lenguaje. [124] [125]

Formulaciones

El valproato existe en dos variantes moleculares principales: valproato de sodio y ácido valproico sin sodio (que a menudo se conoce simplemente como valproato ). Una mezcla entre estos dos se denomina valproato semisódico . No está claro si existe alguna diferencia en eficacia entre estas variantes, excepto por el hecho de que se necesita aproximadamente un 10% más de masa de valproato de sodio que de ácido valproico sin sodio para compensar el sodio en sí. [128]

Terminología

El valproato es un ion negativo. El ácido conjugado del valproato es el ácido valproico (VPA). El ácido valproico se ioniza completamente en valproato al pH fisiológico del cuerpo humano, y el valproato es la forma activa del fármaco. El valproato de sodio es la sal sódica del ácido valproico. El divalproex sódico es un complejo de coordinación compuesto por partes iguales de ácido valproico y valproato de sodio. [129]

Nombres comerciales del ácido valproico

Los productos de marca incluyen:

Marcas comerciales de valproato de sodio

Portugal
Estados Unidos
Australia
Nueva Zelanda

Todas las formulaciones anteriores están subvencionadas por la industria farmacéutica . [133]

Reino Unido
Solo Reino Unido
Alemania, Suiza, Noruega, Finlandia, Suecia
Sudáfrica
Malasia
Rumania
Canadá
Japón
Europa

En gran parte de Europa, Dépakine y Depakine Chrono (tabletas) son equivalentes a Epilim y Epilim Chrono mencionados anteriormente.

Taiwán
Irán
Israel

Depalept y Depalept Chrono (comprimidos de liberación prolongada) son equivalentes a Epilim y Epilim Chrono mencionados anteriormente. Fabricados y distribuidos por Sanofi-Aventis .

India, Rusia yCEIpaíses
Uruguay

Nombres comerciales de valproato semisódico

Investigación

Una revisión sistemática de la literatura de 2023 identificó solo un estudio en el que se evaluó el valproato en el tratamiento de convulsiones en bebés de 1 a 36 meses. En un ensayo controlado aleatorizado, se encontró que el valproato solo mostró peores resultados para los bebés que el valproato más levetiracetam en términos de reducción de convulsiones, ausencia de convulsiones, capacidad para la vida diaria, calidad de vida y capacidades cognitivas. [136]

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