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Unión de hendidura

Las uniones en hendidura son canales de membrana entre células adyacentes que permiten el intercambio directo de sustancias citoplasmáticas. [1] Las sustancias intercambiadas incluyen moléculas pequeñas, sustratos y metabolitos. [1]

Las uniones en hendidura se describieron por primera vez como aposiciones cercanas a otras uniones estrechas, pero después de estudios de microscopía electrónica en 1967, se las rebautizó como uniones en hendidura para distinguirlas de las uniones estrechas. [2] Cubren un espacio de 2 a 4 nm entre las membranas celulares. [3]

Las uniones en hendidura utilizan complejos proteicos conocidos como conexones para conectar una célula con otra. Las proteínas se denominan conexinas . Las proteínas de unión en hendidura incluyen más de 26 tipos de conexina y al menos 12 componentes no conexínicos que forman el complejo de unión en hendidura o nexo . [4] Estos componentes incluyen la proteína de unión estrecha ZO-1 —una proteína que mantiene unido el contenido de la membrana y añade claridad estructural a una célula— [5] , canales de sodio [ 6] y acuaporina [7] [ 8]

Se han conocido más proteínas de unión en hendidura gracias al desarrollo de la secuenciación de próxima generación . Se descubrió que las conexinas son estructuralmente homólogas entre vertebrados e invertebrados, pero diferentes en secuencia. [9] Como resultado, el término innexina se utiliza para diferenciar las conexinas de invertebrados. [10] Hay más de 20 innexinas conocidas, [11] junto con las unexinas en parásitos y las vinnexinas en virus.

Una sinapsis eléctrica es una unión en hendidura que puede transmitir potenciales de acción entre neuronas . Estas sinapsis crean un acoplamiento eléctrico continuo y bidireccional [12] [13] entre neuronas. Los pares de conexones actúan como puertas reguladas generalizadas para iones y moléculas más pequeñas entre células. Los conexones de hemicanales forman canales hacia el entorno extracelular. [14] [15] [16] [17]

Una unión en hendidura o mácula comunicante es diferente de un acoplamiento efáptico que involucra señales eléctricas externas a las células. [18] [19]

Estructura

El apareamiento de conexones a través de las membranas crea un puente entre dos células y entre vesículas y membranas. [20]

En los vertebrados , los hemicanales de unión en hendidura son principalmente homo o heterohexámeros de proteínas conexinas . Los heterohexámeros en las placas de unión en hendidura ayudan a formar un espacio intercelular uniforme de 2-4 nm. [21] De esta manera, los hemicanales en la membrana de cada célula se alinean entre sí formando una vía de comunicación intercelular . [22]

Las uniones en hendidura de los invertebrados comprenden proteínas de la familia de las inexinas . Las inexinas no tienen una homología de secuencia significativa con las conexinas. [23] Aunque difieren en secuencia de las conexinas, las inexinas son lo suficientemente similares a las conexinas como para formar uniones en hendidura in vivo de la misma manera que lo hacen las conexinas. [24] [25] [26]

La familia de panexinas , caracterizada más recientemente [27], que originalmente se pensaba que formaba canales intercelulares (con una secuencia de aminoácidos similar a las innexinas [28] ), de hecho funciona como un canal de membrana única que se comunica con el entorno extracelular y se ha demostrado que pasa calcio y ATP [29] . Esto ha llevado a la idea de que las panexinas pueden no formar uniones intercelulares de la misma manera que lo hacen las conexinas y las innexinas y, por lo tanto, no deberían usar la misma denominación de hemi-canal/canal [30] . Otros han presentado evidencia basada en la secuenciación genética y el funcionamiento general en los tejidos, de que las panexinas aún deberían considerarse parte de la familia de proteínas de unión gap a pesar de las diferencias estructurales. Estos investigadores también señalan que todavía hay más grupos de ortólogos de conexinas por descubrir [31] .

Los canales de unión en hendidura formados a partir de dos hemicanales idénticos se denominan homotípicos, mientras que aquellos con hemicanales diferentes son heterotípicos. A su vez, los hemicanales de composición proteica uniforme se denominan homoméricos, mientras que aquellos con proteínas diferentes son heteroméricos . La composición del canal influye en la función de los canales de unión en hendidura, y las diferentes conexinas no necesariamente formarán heterotípicos con todas las demás. [32]

Antes de que las inexinas y conexinas estuvieran bien caracterizadas, los genes que codifican los canales de unión gap de conexina se clasificaban en uno de tres grupos (A, B y C; por ejemplo, GJA1 , GJC1 ), basándose en el mapeo genético y la similitud de secuencia . [33] [34] [35] Sin embargo, los genes de conexina no codifican directamente la expresión de canales de unión gap; los genes solo pueden producir las proteínas que forman los canales de unión gap. Un sistema de denominación alternativo basado en el peso molecular de la proteína es el más utilizado (por ejemplo, conexina 43 = GJA1, conexina 30.3 = GJB4).

Niveles de organización

En los vertebrados, dos pares de seis proteínas conexinas forman un conexón. En los invertebrados, seis proteínas inexinas forman un innexón. Por lo demás, las estructuras son similares.

  1. Los genes de la conexina (ADN) se transcriben a ARN, que luego se traduce para producir una conexina.
  2. Una proteína conexina tiene cuatro dominios transmembrana [21] [36]
  3. Seis proteínas conexinas crean un canal de conexón, un hemicanal . Cuando proteínas conexinas idénticas se unen para formar un conexón, se denomina conexón homomérico. Cuando proteínas conexinas diferentes se unen para formar un conexón, se denomina conexón heteromérico.
  4. Dos conexones, unidos a través de una membrana celular, forman un canal de unión en hendidura.
    Cuando dos conexones idénticos se unen para formar un canal de unión en hendidura, se denomina canal homotípico. Cuando un conexón homomérico y un conexón heteromérico se unen, se denomina canal de unión en hendidura heterotípico. Cuando dos conexones heteroméricos se unen, también se denomina canal de unión en hendidura heterotípico.
  5. Decenas de miles de canales de unión en hendidura se agrupan en áreas para permitir la formación de pares de conexones. [37] El complejo macromolecular se denomina placa de unión en hendidura. Otras moléculas además de las conexinas están involucradas en las placas de unión en hendidura, incluida la proteína de unión estrecha 1 y los canales de sodio . [5] [6]

Propiedades de los pares de conexones

Las imágenes del microscopio óptico no nos permiten ver los conexones o inexones en sí, pero sí nos permiten ver el tinte fluorescente inyectado en una célula moviéndose hacia las células vecinas cuando se sabe que hay uniones en hendidura. [38]

Un par de canales conexones o inexones:

  1. Permite la comunicación eléctrica directa entre células, aunque diferentes subunidades de hemicanal pueden impartir diferentes conductancias de canal único , desde aproximadamente 30 pS a 500 pS.
  2. Permite la comunicación química entre células a través de la transmisión de pequeños segundos mensajeros , como el trifosfato de inositol ( IP3) y calcio ( Ca2+), [39] aunque diferentes subunidades de hemicanales pueden impartir diferentes selectividades para moléculas particulares.
  3. Generalmente permite el movimiento transmembrana de moléculas menores a 485 daltons [40] (1100 daltons a través de uniones gap de invertebrados [41] ), aunque diferentes subunidades de hemicanales pueden impartir diferentes tamaños de poro y diferente selectividad de carga. Las biomoléculas grandes, incluidos los ácidos nucleicos y las proteínas , no pueden transferirse citoplasmáticamente entre células a través de pares de hemicanales de uniones gap.
  4. Asegura que las moléculas y la corriente que pasan a través de la unión estrecha no se filtren al espacio intercelular.

Propiedades de los conexones como hemicanales

Los conexones no apareados o innexones pueden actuar como hemicanales en una sola membrana, lo que permite que la célula intercambie moléculas directamente con el exterior de la célula. Se ha demostrado que los conexones estarían disponibles para hacer esto antes de ser incorporados a las placas de unión en hendidura. [37] Algunas de las propiedades de estos conexones no apareados se enumeran a continuación:

  1. El tamaño de los poros o canales transmembrana es muy variable, en el rango de aproximadamente 8-20 Å de diámetro. [42]
  2. Conectan el citoplasma de la célula con el exterior de la célula y se cree que están en un estado cerrado por defecto para evitar fugas de la célula. [43] [44]
  3. Algunas conexiones reaccionan a factores externos abriéndose. El esfuerzo mecánico y diversas enfermedades pueden provocar que esto suceda. [45]

Establecer otras propiedades del conexón diferentes a las de los pares de conexones resulta difícil debido a la separación experimental de sus efectos en los organismos. [45]

Ocurrencia y distribución

Se han observado uniones en hendidura en diversos órganos y tejidos animales donde las células entran en contacto entre sí. Entre los años 1950 y 1970 se detectaron en:

Las uniones en hendidura se siguen encontrando en casi todas las células animales sanas que están en contacto entre sí. Técnicas como la microscopía confocal permiten realizar estudios más rápidos de grandes áreas de tejido. Se ha demostrado que los tejidos que tradicionalmente se consideraban que tenían células aisladas, como en el hueso, tenían células que todavía estaban conectadas mediante uniones en hendidura, aunque de forma tenue. [68] Las excepciones a esto son las células que normalmente no están en contacto con células vecinas, como las células sanguíneas suspendidas en el plasma sanguíneo. El músculo esquelético adulto es una posible excepción a la regla, aunque su gran tamaño hace que sea difícil estar seguro de esto. Un argumento utilizado en contra de las uniones en hendidura del músculo esquelético es que, si estuvieran presentes, las uniones en hendidura podrían propagar contracciones de forma arbitraria a través de las células que forman el músculo. Sin embargo, otros tipos de músculos tienen uniones en hendidura que no causan contracciones arbitrarias. [69] A veces, el número de uniones en hendidura se reduce o desaparece en tejidos enfermos, como en los cánceres [70] [71] [72] o en el proceso de envejecimiento. [73]

Árbol de panexina celular con cuadrados blancos que contienen proteínas de comunicación aún por descubrir

Desde el descubrimiento de las innexinas, panexinas y unexinas, las lagunas en nuestro conocimiento de la comunicación intercelular se están volviendo más definidas. Las innexinas se ven y se comportan de manera similar a las conexinas y se puede ver que cumplen una función similar a las conexinas en los invertebrados. Las panexinas también se ven individualmente similares a las conexinas, aunque no parecen formar fácilmente uniones comunicantes. De los más de 20 grupos de metazoos, las conexinas se han encontrado solo en vertebrados y tunicados . Las innexinas y panexinas están mucho más extendidas, incluidos los homólogos de innexina en vertebrados. [74] [75] Los parásitos unicelulares Trypanosomatidae presumiblemente tienen genes unexina para ayudar en su infección de animales, incluidos los humanos. [76] El adenovirus aún más pequeño tiene su propia vinnexina, [77] aparentemente derivada de una innexina, para ayudar a su transmisión entre los huéspedes insectos del virus.

El término unión en hendidura no puede definirse por una sola proteína o familia de proteínas con una función específica. Por ejemplo, las estructuras de unión en hendidura se encuentran en esponjas , a pesar de la ausencia de panexinas. Si bien todavía estamos en las primeras etapas de comprensión del sistema nervioso de una esponja [78], las uniones en hendidura de las esponjas aún pueden indicar vías de comunicación intercelular. [79] [80]

Funciones

Se han atribuido al menos cinco funciones discretas a las proteínas de unión en hendidura :

  1. Acoplamiento eléctrico y metabólico entre células.
  2. Intercambio eléctrico y metabólico a través de hemicanales
  3. Genes supresores de tumores ( Cx43 , Cx32 y Cx36 )
  4. Función adhesiva independiente del canal conductor de unión en hendidura (migración neuronal en el neocórtex)
  5. Papel del carboxilo terminal en las vías de señalización citoplasmática (Cx43)

En un sentido más general, las uniones en hendidura pueden considerarse como una vía directa de célula a célula para corrientes eléctricas, moléculas pequeñas e iones. El control de esta comunicación permite efectos complejos posteriores en organismos multicelulares.

Desarrollo embrionario, de órganos y tejidos

En la década de 1980, se han investigado papeles más sutiles de las uniones en hendidura en la comunicación. Se descubrió que la comunicación de las uniones en hendidura podría ser interrumpida añadiendo anticuerpos anti-conexina en células embrionarias. [81] [82] Los embriones con áreas de uniones en hendidura bloqueadas no se desarrollaron normalmente. El mecanismo por el cual los anticuerpos bloqueaban las uniones en hendidura no estaba claro; se realizaron estudios sistemáticos para dilucidar el mecanismo. [83] [84] El refinamiento de estos estudios sugirió que las uniones en hendidura eran clave en el desarrollo de la polaridad celular [85] y la simetría izquierda-derecha en animales. [86] [87] Si bien la señalización que determina la posición de los órganos corporales parece depender de las uniones en hendidura, también lo hace la diferenciación más fundamental de las células en etapas posteriores del desarrollo embrionario. [88] [89] [90] [91] [92]

Se descubrió que las uniones en hendidura son responsables de la transmisión de señales necesarias para que los fármacos tengan efecto. [93] Por el contrario, se demostró que algunos fármacos bloquean los canales de las uniones en hendidura. [94]

El efecto espectador y la enfermedad

Muerte celular

El efecto espectador tiene connotaciones de que un espectador inocente es asesinado. Cuando las células mueren o están en peligro debido a una enfermedad o lesión, los mensajes se transmiten a las células vecinas a través de uniones en hendidura. Esto puede provocar que células espectadoras que de otro modo estarían sanas también mueran. [95]

El efecto espectador se investigó más tarde con respecto a las células dañadas por radiación o lesión mecánica y, a su vez, la curación de heridas. [96] [97] [98] [99] [100] La enfermedad parece tener un efecto sobre la capacidad de las uniones hendidas para cumplir sus funciones en la curación de heridas. [101] [102] La administración oral de bloqueadores de uniones hendidas para reducir los síntomas de la enfermedad en partes remotas del cuerpo se está convirtiendo lentamente en una realidad. [103]

Reestructuración de tejidos

Si bien ha habido una tendencia a centrarse en el efecto espectador en la enfermedad debido a la posibilidad de vías terapéuticas, hay evidencia de que existe un papel más central en el desarrollo normal de los tejidos. La muerte de algunas células y su matriz circundante puede ser necesaria para que un tejido alcance su configuración final; las uniones en hendidura parecen ser esenciales para este proceso. [104] [105] También hay estudios más complejos que intentan combinar nuestra comprensión de los roles simultáneos de las uniones en hendidura tanto en la curación de heridas como en el desarrollo de tejidos. [106] [107] [108]

Enfermedad

Las mutaciones en las conexinas se han asociado con muchas enfermedades en humanos, incluyendo sordera , [109] fibrilación auricular (inmovilización) y cataratas . El estudio de estas mutaciones ha ayudado a aclarar algunas de las funciones de las conexinas. [110] [111]

Se cree que los hemicanales desempeñan un papel general en la progresión y la gravedad de muchas enfermedades; esto se debe en parte a que los hemicanales son una puerta abierta al exterior de cada célula. [45]

Áreas de acoplamiento eléctrico

Las uniones en hendidura acoplan eléctricamente las células en todo el cuerpo de la mayoría de los animales. El acoplamiento eléctrico puede actuar con relativa rapidez y puede utilizarse en distancias cortas dentro de un organismo. Los tejidos de esta sección tienen funciones bien conocidas que se observan coordinadas por las uniones en hendidura, y la señalización intercelular se produce en intervalos de tiempo de microsegundos o menos.

Corazón

Efectos del ancho perinexal en el acoplamiento efáptico, para G gap = 0 nS

Las uniones en hendidura son particularmente importantes en el músculo cardíaco : la señal de contracción se transmite de manera eficiente a través de las uniones en hendidura, lo que permite que las células del músculo cardíaco se contraigan al unísono. La importancia se enfatiza por una vía efáptica secundaria para la señal de contracción que también está asociada con las placas de unión en hendidura. Esta redundancia en la transmisión de señales asociada con las placas de unión en hendidura es la primera en ser descrita e involucra canales de sodio en lugar de conexinas. [6] [112]

Lente del ojo

Cristalino del ojo que muestra la disposición de las células fibrosas con fotografías de placas de unión en hendidura de diferentes regiones

El control preciso de la refracción de la luz, las dimensiones estructurales y la transparencia son aspectos clave de la estructura del cristalino que permiten el enfoque del ojo. La transparencia se ve favorecida por la ausencia de nervios y vasos sanguíneos en el cristalino, por lo que las uniones en hendidura quedan con una mayor carga de comunicación intercelular que en otros tejidos, lo que se refleja en un gran número de uniones en hendidura. La cristalinidad del cristalino también significa que las células y las uniones en hendidura están bien ordenadas para el mapeo sistemático de dónde están las placas de las uniones en hendidura. Como no se pierden células del interior del cristalino durante la vida del animal, es posible un mapa completo de las uniones en hendidura. [113]

La figura asociada muestra cómo el tamaño, la forma y la frecuencia de las placas de unión en hendidura cambian con el crecimiento celular. Con el crecimiento, las células fibrosas se aíslan progresivamente del intercambio más directo de metabolitos con el humor acuoso a través de la cápsula y el epitelio del cristalino. El aislamiento se correlaciona con la forma circular clásica de las placas más grandes que se muestran en la zona amarilla que se está rompiendo. El cambio de la morfología de las células fibrosas requiere el movimiento de vesículas a través de las placas de unión en hendidura a frecuencias más altas en esta área. [114]

Neuronas

Una unión en hendidura ubicada entre neuronas a menudo se denomina sinapsis eléctrica . La sinapsis eléctrica se descubrió utilizando mediciones eléctricas antes de que se describiera la estructura de la unión en hendidura. Las sinapsis eléctricas están presentes en todo el sistema nervioso central y se han estudiado específicamente en el neocórtex , el hipocampo , el núcleo vestibular , el núcleo reticular talámico , el locus coeruleus , el núcleo olivar inferior , el núcleo mesencefálico del nervio trigémino , el área tegmental ventral , el bulbo olfatorio , la retina y la médula espinal de los vertebrados . [115]

Se ha observado cierto acoplamiento en el locus coeruleus entre neuronas débiles y células gliales y en el cerebelo entre neuronas de Purkinje y células gliales de Bergmann . Parece que los astrocitos están acoplados por uniones en hendidura, tanto a otros astrocitos como a oligodendrocitos . [116] Además, las mutaciones en los genes de unión en hendidura Cx43 y Cx56.6 causan una degeneración de la materia blanca similar a la observada en la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher y la esclerosis múltiple .

Las proteínas conexinas expresadas en las uniones comunicantes neuronales incluyen mCX36 , mCX57 y mCX45 , con ARNm para al menos otras cinco conexinas (mCx26 , mCx30.2 , mCx32 , mCx43 , mCx47 ) detectadas pero sin evidencia inmunocitoquímica para la proteína correspondiente dentro de las uniones comunicantes definidas ultraestructuralmente. Esos ARNm parecen estar regulados a la baja o destruidos por microARN interferentes ( miARN ) que son específicos del tipo celular y del linaje celular.


Astrocitos

Una característica importante de los astrocitos es su alto nivel de expresión de las proteínas de unión en hendidura conexina 30 (Cx30) y conexina 43 (Cx43). Estas proteínas desempeñan papeles cruciales en la regulación de la homeostasis cerebral a través del almacenamiento de potasio, la comunicación intercelular y el transporte de nutrientes. [117] Las conexinas suelen formar canales de unión en hendidura que permiten la comunicación intercelular directa entre astrocitos. Sin embargo, también pueden formar hemicanales que facilitan el intercambio de iones y moléculas con el espacio extracelular.

Los estudios han destacado las funciones independientes del canal de las conexinas, que involucran la señalización intracelular, las interacciones proteicas y la adhesión celular. [118] Específicamente, se ha demostrado que Cx30 regula la inserción de los procesos astrogliales en las hendiduras sinápticas, lo que controla la eficacia de la depuración del glutamato. Esto, a su vez, afecta la fuerza sináptica y la plasticidad a largo plazo de las terminales excitatorias, lo que indica un papel significativo en la modulación de la transmisión sináptica. Los niveles de Cx30 regulan la concentración de glutamato sináptico, la fuerza sináptica excitatoria del hipocampo, la plasticidad y la memoria. Las redes astrogliales tienen un tamaño fisiológicamente optimizado para regular adecuadamente las funciones neuronales. [119]

La Cx30 no se limita a regular la transmisión sináptica excitatoria, sino que también desempeña un papel crucial en la regulación sináptica inhibitoria y en las actividades de la red neuronal más amplia. [120] Esto resalta la importancia de las conexinas para mantener el intrincado equilibrio necesario para el funcionamiento adecuado del cerebro.

Retina

Las neuronas dentro de la retina muestran un acoplamiento extenso, tanto dentro de poblaciones de un tipo de célula como entre diferentes tipos de células. [121]

Útero

El músculo uterino ( miometrio ) permanece en un estado relajado e inactivo durante el embarazo para mantener el desarrollo fetal . Inmediatamente antes del parto , el miometrio se transforma en una unidad contráctil activada al aumentar la expresión de la conexina-43 ( CX43 , también conocida como proteína Gap Junction Alpha-1, GJA1 ), lo que facilita la formación de uniones en hendidura (GJ) entre células miometriales individuales. Es importante destacar que la formación de GJ promueve la comunicación entre miocitos vecinos , lo que facilita la transferencia de pequeñas moléculas como mensajeros secundarios, metabolitos e iones pequeños para el acoplamiento eléctrico. Al igual que en todas las especies, las contracciones miometriales uterinas se propagan a partir de potenciales de acción espontáneos como resultado de un cambio repentino en la permeabilidad de la membrana plasmática . Esto conduce a un aumento de la concentración intracelular de Ca²⁺ , lo que facilita la propagación del potencial de acción a través de células acopladas eléctricamente. [122] Más recientemente se ha descubierto que los macrófagos uterinos se acoplan físicamente de manera directa con los miocitos uterinos a través de CX43, transfiriendo Ca²⁺, para promover la contracción y excitación de los músculos uterinos durante el inicio del parto. [123]

Función del hemicanal

Los hemicanales contribuyen a una red celular de uniones en hendidura y permiten la liberación de trifosfato de sdenosina, glutamato , dinucleótido de nicotinamida y adenina y prostaglandina E2 de las células, que pueden actuar como mensajeros para células que de otro modo estarían desconectadas de dicha mensajería. [124] En este sentido, una placa de unión en hendidura forma una relación de uno a uno con la célula vecina, encadenando muchas células juntas. Los hemicanales forman una relación de uno a muchos con el tejido circundante.

A mayor escala, la comunicación de uno a muchos entre las células se lleva a cabo típicamente a través de los sistemas vascular y nervioso. Esto hace que la detección de la contribución de los hemicanales a la comunicación extracelular sea más difícil en organismos completos. En el cristalino, los sistemas vascular y nervioso están ausentes, lo que hace que la dependencia de los hemicanales sea mayor y su detección más fácil. En la interfaz del cristalino con el humor acuoso (donde el cristalino intercambia metabolitos), tanto las placas de unión en hendidura como la distribución más difusa de los conexones se pueden ver en las micrografías adjuntas.

Descubrimiento

De la forma a la función

Mucho antes de que se demostrara la existencia de una brecha en las uniones hendidas, se las observaba en la unión de células nerviosas vecinas. La proximidad de las membranas celulares vecinas en la unión hendida llevó a los investigadores a especular que tenían un papel en la comunicación intercelular, en particular en la transmisión de señales eléctricas. [58] [125] [126] En los primeros estudios también se descubrió que las uniones hendidas rectificaban eléctricamente y se las denominaba sinapsis eléctricas [127] [128], pero ahora se sabe que son bidireccionales en general. [13] [12] Más tarde, se descubrió que también se podían transportar sustancias químicas entre células a través de las uniones hendidas. [129]

En la mayoría de los primeros estudios se daba por hecho, implícito o explícito, que la zona de la unión en hendidura tenía una estructura diferente a la de las membranas circundantes, de modo que parecía diferente. Se había demostrado que la unión en hendidura creaba un microambiente entre las dos células en el espacio o hendidura extracelular . Esta porción del espacio extracelular estaba algo aislada del espacio circundante y también unida por lo que ahora llamamos pares de conexones, que forman puentes aún más herméticamente sellados que cruzan la hendidura de la unión entre dos células. Cuando se observa en el plano de la membrana mediante técnicas de congelación-fractura, es posible una distribución de conexones de mayor resolución dentro de la placa de la unión en hendidura. [130]

En algunas uniones se observan islas libres de conexina. La observación no tenía explicación hasta que Peracchia demostró mediante cortes delgados de microscopía electrónica de transmisión (MET) que las vesículas estaban sistemáticamente asociadas con placas de unión en hendidura. [131] El estudio de Peracchia fue probablemente también el primer estudio en describir estructuras de conexones pareadas, a las que llamó glóbulo . Los estudios que mostraban vesículas asociadas con uniones en hendidura y proponían que el contenido de las vesículas podía moverse a través de las placas de unión entre dos células eran raros, ya que la mayoría de los estudios se centraban en los conexones en lugar de en las vesículas. Un estudio posterior que utilizó una combinación de técnicas de microscopía confirmó la evidencia temprana de una probable función de las uniones en hendidura en la transferencia de vesículas intercelulares. Las áreas de transferencia de vesículas se asociaron con islas libres de conexina dentro de las placas de unión en hendidura. [114] Se ha demostrado que la conexina 43 es necesaria para la transferencia de mitocondrias enteras a células vecinas, aunque no se ha determinado si las mitocondrias se transfieren directamente a través de la membrana o dentro de una vesícula [132]

Sinapsis eléctricas y químicas

Debido a la amplia aparición de uniones en hendidura en tipos de células distintos de las células nerviosas, el término unión en hendidura se volvió más usado generalmente que términos como sinapsis eléctrica o nexo. Otra dimensión en la relación entre las células nerviosas y las uniones en hendidura fue revelada al estudiar la formación de sinapsis químicas y la presencia de uniones en hendidura. Al rastrear el desarrollo nervioso en sanguijuelas con expresión de unión en hendidura suprimida, se demostró que la unión en hendidura bidireccional (sinapsis nerviosa eléctrica) necesita formarse entre dos células antes de que puedan crecer para formar una sinapsis nerviosa química unidireccional . [133] La sinapsis nerviosa química es la sinapsis que más a menudo se trunca al término más ambiguo de sinapsis nerviosa .

Composición

Conexinas

La purificación [134] [135] de las placas de unión intercelular enriquecidas con la proteína formadora de canales ( conexina ) mostró una proteína formando matrices hexagonales en difracción de rayos X. Debido a esto, el estudio sistemático y la identificación de la proteína de unión intercelular predominante [136] se hicieron posibles. Estudios ultraestructurales refinados por TEM [137] [138] mostraron que la proteína se presentaba de manera complementaria en ambas células que participaban en una placa de unión intercelular. La placa de unión intercelular es un área relativamente grande de membrana observada en la sección delgada de TEM y la fractura por congelación (FF) se vio llena de proteínas transmembrana en ambos tejidos y preparaciones de unión intercelular tratadas con más cuidado. Con la aparente capacidad de una proteína sola para permitir la comunicación intercelular observada en las uniones intercelulares [139] el término unión intercelular tendió a convertirse en sinónimo de un grupo de conexinas ensambladas aunque esto no se demostró in vivo. El análisis bioquímico de la unión intercelular aislada de varios tejidos demostró una familia de conexinas. [140] [141] [142]

La ultraestructura y la bioquímica de las uniones en hendidura aisladas ya mencionadas habían indicado que las conexinas se agrupan preferentemente en placas o dominios de uniones en hendidura y que las conexinas eran el constituyente mejor caracterizado. Se ha observado que la organización de las proteínas en matrices con una placa de unión en hendidura puede ser significativa. [56] [143] Es probable que este trabajo temprano ya estuviera reflejando la presencia de más que solo conexinas en las uniones en hendidura. La combinación de los campos emergentes de la congelación-fractura para ver el interior de las membranas y la inmunocitoquímica para marcar los componentes celulares (inmunomarcaje de réplica de congelación-fractura o FRIL y inmunomarcaje de sección delgada) mostró que las placas de unión en hendidura in vivo contenían la proteína conexina. [144] [113] Estudios posteriores que utilizaron microscopía de inmunofluorescencia de áreas más grandes de tejido aclararon la diversidad en resultados anteriores. Se confirmó que las placas de unión en hendidura tienen una composición variable y albergan proteínas conexón y no conexina, además de hacer que el uso moderno de los términos "unión en hendidura" y "placa de unión en hendidura" no sean intercambiables. [8] En resumen, en la literatura temprana, el término "unión en hendidura" se refería al espacio regular entre las membranas de vertebrados y no vertebrados aparentemente cubierto por "glóbulos". La unión se correlacionaba con la capacidad de la célula de acoplarse directamente con sus vecinas a través de poros en sus membranas. Luego, durante un tiempo, las uniones en hendidura solo se referían a una estructura que contiene conexinas y no se pensó que nada más estuviera involucrado. Más tarde, se descubrió que la "placa" de la unión en hendidura también contenía otras moléculas que ayudaban a definirla y hacerla funcionar.

La “placa” o “placa de formación”

Vídeo de microscopía de inmunofluorescencia que muestra conexinas moviéndose a lo largo de microtúbulos hacia la superficie de una célula a una velocidad 2,7 veces mayor a la normal. [85]

Las primeras descripciones de las uniones en hendidura , conexones o innexones no se referían a ellos como tales; se usaban muchos otros términos. Es probable que los discos sinápticos [145] fueran una referencia precisa a las placas de uniones en hendidura. Si bien la estructura y función detallada del conexón se describía de manera limitada en ese momento, la estructura bruta del disco era relativamente grande y se veía fácilmente con varias técnicas de TEM. Los discos permitieron a los investigadores que usaban TEM localizar fácilmente los conexones contenidos dentro del disco como parches in vivo e in vitro. El disco o la placa parecían tener propiedades estructurales diferentes de las impartidas por los conexones/innexones solos. [64] Se pensaba que si el área de la membrana en la placa transmitía señales, el área de la membrana tendría que estar sellada de alguna manera para evitar fugas. [146] Estudios posteriores demostraron que las placas de unión en hendidura albergan proteínas que no son conexinas, lo que hace que el uso moderno de los términos "unión en hendidura" y "placa de unión en hendidura" no sean intercambiables, ya que el área de la placa de unión en hendidura puede contener proteínas distintas de las conexinas. [8] [114] Así como las conexinas no siempre ocupan toda el área de la placa, los otros componentes descritos en la literatura pueden ser residentes solo a largo o corto plazo. [147] [32] [148]

Los estudios que permiten ver el interior del plano de la membrana de las uniones en hendidura durante la formación indicaron que se formó una "placa de formación" entre dos células antes de que entraran las conexinas. Eran áreas libres de partículas; cuando se observaron mediante FF TEM, indicaron que probablemente había proteínas transmembrana muy pequeñas o ninguna . Se sabe poco sobre qué estructuras componen la placa de formación o cómo cambia la estructura de la placa de formación cuando las conexinas y otros componentes entran y salen. Uno de los primeros estudios sobre la formación de pequeñas uniones en hendidura describe filas de partículas y halos libres de partículas. [149] En el caso de las uniones en hendidura más grandes, se las describió como placas de formación con conexinas entrando en ellas. Se pensaba que las uniones en hendidura de partículas se formaban 4 a 6 horas después de que aparecieran las placas de formación. [150] Cada vez está más claro cómo se pueden transportar las conexinas a las placas utilizando tubulina . [85] [151]

La formación de la placa y la parte no conexina de la placa de unión en hendidura clásica han sido difíciles de analizar para los primeros investigadores. Parece que en la FF de TEM y la sección delgada es un dominio de membrana lipídica que de alguna manera puede formar una barrera comparativamente rígida para otros lípidos y proteínas. Ha habido evidencia indirecta de que ciertos lípidos están involucrados preferentemente con la formación de la placa, sin embargo, esto no puede considerarse definitivo. [152] [153] Es difícil imaginar la ruptura de la membrana para analizar las placas de membrana sin afectar su composición. Mediante el estudio de las conexinas todavía en las membranas, se han estudiado los lípidos asociados con las conexinas. [154] Se encontró que las conexinas específicas tendían a asociarse preferentemente con fosfolípidos específicos. Como las placas de formación preceden a las conexinas, estos resultados aún no brindan certeza sobre lo que es único acerca de la composición de las placas en sí. Otros hallazgos muestran que las conexinas se asocian con andamiajes de proteínas utilizados en otra unión, la zonula occludens ZO-1 . [155] Si bien esto nos ayuda a entender cómo las conexinas pueden ser trasladadas a una placa de formación de uniones en hendidura, la composición de la placa en sí aún es algo incompleta. Se están logrando algunos avances en la composición in vivo de la placa de unión en hendidura utilizando FRIL de TEM. [147] [155]

Véase también

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Lectura adicional

Enlaces externos

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