El complejo de esclerosis tuberosa ( CET ) es una rara enfermedad genética autosómica dominante multisistémica que provoca el crecimiento de tumores no cancerosos en el cerebro y en otros órganos vitales como los riñones , el corazón , el hígado , los ojos , los pulmones y la piel . Una combinación de síntomas puede incluir convulsiones , discapacidad intelectual , retraso en el desarrollo , problemas de conducta, anomalías de la piel, enfermedades pulmonares y renales.
El CET es causado por una mutación de cualquiera de dos genes , TSC1 y TSC2 , que codifican las proteínas hamartina y tuberina , respectivamente, siendo las mutaciones de TSC2 la mayoría y tendiendo a causar síntomas más graves. [3] Estas proteínas actúan como supresores del crecimiento tumoral , agentes que regulan la proliferación y diferenciación celular . [4]
El pronóstico es muy variable y depende de los síntomas, pero la esperanza de vida es normal para muchos. [4]
Se estima que la prevalencia de la enfermedad es de 7 a 12 por 100.000. [2] La enfermedad a menudo se abrevia como esclerosis tuberosa , que se refiere a las hinchazones duras en el cerebro de los pacientes, descritas por primera vez por el neurólogo francés Désiré-Magloire Bourneville en 1880. [5]
Las manifestaciones físicas del CET se deben a la formación de hamartia (tejido malformado como los tubérculos corticales), hamartomas (crecimientos benignos como el angiofibroma facial y los nódulos subependimarios) y, muy raramente, hamartoblastomas cancerosos. El efecto de estos en el cerebro provoca síntomas neurológicos como convulsiones , discapacidad intelectual , retraso en el desarrollo y problemas de conducta. [ cita necesaria ]
Tres tipos de tumores cerebrales están asociados con el CET: [ cita necesaria ]
Las manifestaciones intracraneales clásicas del CET incluyen nódulos subependimarios y tubérculos corticales/subcorticales. [6]
Los tubérculos suelen tener una configuración triangular, con el ápice apuntando hacia los ventrículos, y se cree que representan focos de migración neuronal anormal. Las anomalías de la señal T2 pueden desaparecer en la edad adulta, pero seguirán siendo visibles en el análisis histopatológico. En las imágenes por resonancia magnética (MRI), los pacientes con CET pueden presentar otros signos compatibles con una migración neuronal anormal, como tractos radiales de sustancia blanca hiperintensos en T2WI y materia gris heterotópica. [ cita necesaria ]
Los nódulos subependimarios están compuestos de células gliales anormales e hinchadas y extrañas células multinucleadas cuyo origen glial o neuronal no está determinado. No hay tejido neural interpuesto. Estos nódulos tienen tendencia a calcificarse a medida que el paciente envejece. Un nódulo que realza y se agranda marcadamente con el tiempo debe considerarse sospechoso de transformación en un astrocitoma subependimario de células gigantes , que típicamente se desarrolla en la región del agujero de Monro , en cuyo caso existe riesgo de desarrollar una hidrocefalia obstructiva .
Se observa un grado variable de agrandamiento ventricular, ya sea de naturaleza obstructiva (p. ej., por un nódulo subependimario en la región del agujero de Monro) o idiopática. [ cita necesaria ]
Alrededor del 90% de las personas con CET desarrollan una variedad de dificultades de desarrollo neurológico, conductuales, psiquiátricas y psicosociales. Los "trastornos neuropsiquiátricos asociados al CET" se abrevian como TAND. Estas dificultades se identifican con menos frecuencia y, por tanto, se tratan menos que los síntomas neurológicos. [7] La mayoría de los problemas están asociados con un retraso intelectual más severo o con la niñez y la adolescencia, y algunos (por ejemplo, el estado de ánimo deprimido) pueden no ser reportados si la persona no puede comunicarse. TAND se puede investigar y considerar en seis niveles: conductual, psiquiátrico, intelectual, académico, neuropsicológico y psicosocial. [7]
Los problemas de conducta que se observan con mayor frecuencia incluyen hiperactividad, impulsividad y dificultades para dormir. También son comunes la ansiedad, los cambios de humor y la agresión severa. Menos comunes son el estado de ánimo deprimido, las autolesiones y las conductas compulsivas. [7]
A las personas con CET también se les diagnostica con frecuencia trastornos psiquiátricos: trastorno del espectro autista (TEA), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), trastorno de ansiedad y trastorno depresivo . El CET es una de las causas genéticas más comunes del trastorno del espectro autista, que afecta a casi la mitad de las personas con CET. El TEA es más común en TSC2 que en TSC1 y más común con epilepsia más temprana y más grave, y con menor capacidad intelectual. El TDAH se observa casi con tanta frecuencia en el TSC como en el TEA (hasta la mitad de todas las personas con TSC). Los trastornos de ansiedad y depresivos, cuando ocurren, generalmente se diagnostican en la edad adulta temprana y entre personas intelectualmente capaces de expresar sus estados de ánimo. [7]
La capacidad intelectual de las personas con CET varía enormemente. Alrededor del 40 al 50% tiene un coeficiente intelectual normal. Un coeficiente intelectual normal se observa con mucha más frecuencia en TSC1 que en TSC2, y se observa una discapacidad intelectual profunda en el 34% de los TSC2 en comparación con el 10% de los TSC1 en un estudio. Muchos estudios han examinado si el inicio temprano, el tipo y la gravedad de la epilepsia se asocian con la capacidad intelectual. Los problemas académicos ocurren incluso en personas con CET que tienen una capacidad intelectual normal. Suelen ser trastornos específicos del aprendizaje como la discalculia (comprensión de las matemáticas), pero también incluyen otros aspectos que afectan a la vida escolar como la ansiedad, la falta de habilidades sociales o la baja autoestima. [7]
Aproximadamente la mitad de las personas con CET, cuando se evalúan sus habilidades neuropsicológicas, se encuentran en el percentil 5 inferior en algunas áreas, lo que indica un deterioro grave. Estos incluyen problemas con la atención (por ejemplo, poder concentrarse en dos cosas separadas como mirar y escuchar), la memoria (en particular , la memoria , la memoria de trabajo verbal y espacial ) y la función ejecutiva (por ejemplo, la planificación , el autocontrol , la flexibilidad cognitiva ). . [7]
Los impactos psicosociales del CET incluyen baja autoestima y autoeficacia en el individuo, y una carga para la familia al enfrentar un trastorno complejo e impredecible. [7]
Entre el 26% y el 80% de los pacientes con CET tienen tumores benignos de los riñones llamados angiomiolipomas , siendo la hematuria el síntoma de presentación más frecuente. [8] Los angiomiolipomas con CET se diferencian de los angiomiolipomas sin CET en la edad de presentación (31,5 años frente a 53,6 años), el tamaño medio del tumor (8,2 cm frente a 4,5 cm) y el porcentaje de casos que requieren intervención quirúrgica (50 frente a 28%). [8] Aunque es benigno, un angiomiolipoma de más de 4 cm tiene riesgo de sufrir una hemorragia potencialmente catastrófica, ya sea de forma espontánea o con un traumatismo mínimo. [ cita necesaria ]
Los pacientes con CET pueden desarrollar un reemplazo progresivo del parénquima pulmonar con múltiples quistes, conocido como linfangioleiomiomatosis (LAM). Análisis genéticos recientes han demostrado que el músculo liso bronquiolar proliferativo en la linfangioleiomiomatosis relacionada con CET es una metástasis monoclonal de un angiomiolipoma renal coexistente. Se han informado casos de linfangioleiomiomatosis relacionada con CET recurrente después de un trasplante de pulmón. [9]
Los pequeños tumores del músculo cardíaco , llamados rabdomiomas cardíacos , son poco comunes en la población general (quizás el 0,2 % de los niños), pero son muy comunes en personas con CET. Alrededor del 80 % de los niños menores de dos años con CET tienen al menos un rabdomioma, y aproximadamente el 90 % de ellos tendrán varios. La gran mayoría de los niños con al menos un rabdomioma y casi todos los niños con múltiples rabdomiomas tendrán CET. La ecografía prenatal, realizada por un ecografista obstétrico especializado en cardiología, puede detectar un rabdomioma después de 20 semanas. El rabdomioma varía en tamaño desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros y generalmente se encuentra en las cámaras inferiores ( ventrículos ) y con menos frecuencia en las cámaras superiores ( aurículas ). Crecen de tamaño durante la segunda mitad del embarazo, pero regresan después del nacimiento y se observan sólo en alrededor del 20% de los niños mayores de dos años. [10]
La mayoría de los rabdomiomas no causan problemas, pero algunos pueden causar insuficiencia cardíaca en el feto o en el primer año de vida. Se cree que los rabdomiomas son responsables del desarrollo de arritmia cardíaca en etapas posteriores de la vida, lo cual es relativamente común en el CET. La arritmia puede ser difícil de detectar en personas con CET, salvo mediante la realización de un ECG de rutina. Por ejemplo, la arritmia puede causar desmayos que se confunden con convulsiones , y es posible que no se informen síntomas de arritmia, como palpitaciones, en un individuo con retraso en el desarrollo. [10]
Alguna forma de signo dermatológico está presente en el 96% de las personas con CET. La mayoría no causa problemas, pero son útiles en el diagnóstico. Algunos casos pueden causar desfiguración y requerir tratamiento. Las anomalías cutáneas más comunes incluyen:
Lesiones retinianas, llamadas hamartomas astrocíticos (o "facomas"), que aparecen como una lesión grisácea o de color blanco amarillento en la parte posterior del globo en el examen oftálmico. Los hamartomas astrocíticos pueden calcificarse y se encuentran en el diagnóstico diferencial de una masa globo calcificada en una tomografía computarizada . [13]
Las lesiones no retinianas asociadas con el CET incluyen:
En casos raros de CET se han descrito tumores neuroendocrinos de páncreas. [14]
Las personas con CET pueden experimentar ninguno o todos los signos clínicos mencionados anteriormente. La siguiente tabla muestra la prevalencia de algunos de los signos clínicos en personas diagnosticadas con CET.
El CET es un trastorno genético con un patrón de herencia autosómico dominante , expresividad variable y penetrancia incompleta . [12] [16] Dos tercios de los casos de CET resultan de mutaciones genéticas esporádicas, no de herencia, pero su descendencia puede heredarlas de ellos. Las pruebas genéticas actuales tienen dificultades para localizar la mutación en aproximadamente el 20% de las personas diagnosticadas con la enfermedad. Hasta ahora, se ha asignado a dos loci genéticos, TSC1 y TSC2 . [17]
TSC1 codifica la proteína hamartina, está ubicada en el cromosoma 9 q34 y fue descubierta en 1997. [18] TSC2 codifica la proteína tuberina, está ubicada en el cromosoma 16 p13.3 y fue descubierta en 1993. [19] TSC2 es contiguo a PKD1 , el gen implicado en una forma de enfermedad poliquística del riñón (PKD). Las deleciones importantes que afectan a ambos genes pueden representar el 2% de las personas con CET que también desarrollan enfermedad renal poliquística en la infancia. [20] TSC2 se ha asociado con una forma más grave de CET. [21] Sin embargo, la diferencia es sutil y no se puede utilizar para identificar la mutación clínicamente. Las estimaciones de la proporción de CET causada por TSC2 oscilan entre el 55% y el 90%. [3]
TSC1 y TSC2 son genes supresores de tumores que funcionan según la hipótesis de los "dos golpes" de Knudson . Es decir, debe ocurrir una segunda mutación aleatoria antes de que se pueda desarrollar un tumor. Esto explica que, a pesar de su alta penetrancia , el TSC tenga una amplia expresividad . [ cita necesaria ]
La hamartina y la tuberina funcionan como un complejo que participa en el control del crecimiento y la división celular. El complejo parece interactuar con RHEB GTPasa , impidiéndole así activar la señalización mTOR , parte de la vía de señalización del factor de crecimiento ( insulina ). Por tanto, las mutaciones en los loci TSC1 y TSC2 dan como resultado una pérdida de control del crecimiento y la división celular y, por tanto, una predisposición a formar tumores. El CET afecta tejidos de diferentes capas germinales. Pueden producirse lesiones cutáneas y viscerales, incluidos angiofibroma, rabdomiomas cardíacos y angiomiolipomas renales. Las lesiones del sistema nervioso central observadas en este trastorno incluyen hamartomas de la corteza, hamartomas de las paredes ventriculares y tumores subependimarios de células gigantes, que típicamente se desarrollan en las proximidades de los agujeros de Monro . [ cita necesaria ]
Los estudios de genética molecular han definido al menos dos loci para CET. En TSC1 , la anomalía se localiza en el cromosoma 9q34, pero la naturaleza de la proteína genética, llamada hamartina, aún no está clara. No se producen mutaciones sin sentido en TSC1 . En TSC2 , las anomalías genéticas se encuentran en el cromosoma 16p13. Este gen codifica la tuberina, una proteína activadora de guanosina trifosfatasa. Se desconoce la función específica de esta proteína. En TSC2 se han reportado todo tipo de mutaciones; Con frecuencia se producen nuevas mutaciones. Todavía se han observado pocas diferencias en los fenotipos clínicos de pacientes con mutación de un gen u otro. [ cita necesaria ]
Las células de individuos con mutaciones patogénicas en el gen TSC2 muestran una acumulación anormal de glucógeno que se asocia con el agotamiento de los lisosomas y el deterioro autofágico . La degradación defectuosa del glucógeno por la vía autofagia-lisosoma es, al menos en parte, independiente de la regulación alterada de mTORC1 y se restablece, en células cultivadas, mediante el uso combinado de inhibidores farmacológicos de PKB/Akt y mTORC1. [22]
El complejo de esclerosis tuberosa se diagnostica con pruebas clínicas y genéticas . Hay muchas mutaciones diferentes en los genes TSC1 y TSC2 que se han identificado en personas con CET. Una mutación patógena en el gen impide que se produzcan proteínas o las inactiva. Si se encuentra una mutación patógena de este tipo, esto por sí solo es suficiente para diagnosticar el CET. Sin embargo, algunas mutaciones tienen un efecto menos claro y, por lo tanto, no son suficientes por sí solas para el diagnóstico. Entre 1 de cada 10 y 1 de cada 4 personas con CET no tienen ninguna mutación que pueda identificarse. Una vez que se identifica una mutación particular en alguien con CET, esta mutación se puede utilizar para hacer diagnósticos confiables en otros miembros de la familia. [11]
Para el diagnóstico clínico, no existe un signo que sea exclusivo ( patognomónico ) del CET, ni se observan todos los signos en todos los individuos. Por lo tanto, se consideran varios signos en conjunto, clasificándolos como rasgos mayores o menores. A un individuo con dos características principales, o una característica principal y al menos dos características menores, se le puede dar un diagnóstico definitivo de CET. Si solo está presente una característica principal o al menos dos características menores, el diagnóstico solo se considera posible como CET. [11]
El CET se puede diagnosticar por primera vez en cualquier etapa de la vida. El diagnóstico prenatal es posible por casualidad si se descubren tumores cardíacos durante una ecografía de rutina . En la infancia, la epilepsia, particularmente los espasmos infantiles, o el retraso en el desarrollo pueden dar lugar a pruebas neurológicas. Las manchas blancas en la piel también pueden notarse por primera vez. En la infancia, los problemas de conducta y el trastorno del espectro autista pueden provocar un diagnóstico. Durante la adolescencia aparecen los problemas de la piel. En la edad adulta, pueden desarrollarse problemas renales y pulmonares. Un individuo también puede ser diagnosticado en cualquier momento como resultado de pruebas genéticas realizadas a familiares de otra persona afectada. [24]
El complejo de esclerosis tuberosa afecta a múltiples sistemas orgánicos por lo que se requiere un equipo multidisciplinario de profesionales médicos. [ cita necesaria ]
En caso de CET sospechado o recién diagnosticado, la Conferencia Internacional de Consenso sobre el Complejo de Esclerosis Tuberosa de 2012 recomienda las siguientes pruebas y procedimientos. [25]
Los diversos síntomas y complicaciones del CET pueden aparecer a lo largo de la vida, lo que requiere vigilancia continua y ajuste de los tratamientos. La Conferencia Internacional de Consenso sobre el Complejo de Esclerosis Tuberosa de 2012 recomienda las siguientes pruebas y procedimientos en curso. [25]
El inhibidor de mTOR everolimus fue aprobado en los EE. UU. para el tratamiento de tumores relacionados con el CET en el cerebro ( astrocitoma subependimario de células gigantes ) en 2010 y en los riñones ( angiomiolipoma renal ) en 2012. [26] [27] El everolimus oral (rapalog) reduce tamaño del tumor, es eficaz en términos de respuesta a las lesiones cutáneas y no aumenta el riesgo de eventos adversos. [28] El everolimus también mostró evidencia de eficacia en el tratamiento de la epilepsia en algunas personas con CET. [29] [30] En 2017, la Comisión Europea aprobó everolimus para el tratamiento de convulsiones refractarias de inicio parcial asociadas con CET. [31]
La intervención neuroquirúrgica puede reducir la gravedad y la frecuencia de las convulsiones en pacientes con CET. [32] [33] La embolización y otras intervenciones quirúrgicas se pueden utilizar para tratar el angiomiolipoma renal con hemorragia aguda. Los tratamientos quirúrgicos para los síntomas de linfangioleiomiomatosis (LAM) en pacientes adultos con CET incluyen pleurodesis para prevenir el neumotórax y trasplante de pulmón en el caso de insuficiencia pulmonar irreversible. [25]
Otros tratamientos que se han utilizado para tratar las manifestaciones y síntomas del CET incluyen una dieta cetogénica para la epilepsia intratable y rehabilitación pulmonar para LAM. [34] Los angiofibromas faciales se pueden reducir con tratamiento con láser y se está investigando la eficacia del tratamiento tópico con inhibidores de mTOR. La terapia con láser es dolorosa, requiere anestesia y presenta riesgos de cicatrización y despigmentación. [35]
El pronóstico para las personas con CET depende de la gravedad de los síntomas, que van desde anomalías cutáneas leves hasta diversos grados de problemas de aprendizaje y epilepsia, discapacidad intelectual grave, convulsiones incontrolables e insuficiencia renal. A las personas con síntomas leves generalmente les va bien y viven vidas largas y productivas, mientras que las personas con la forma más grave pueden tener discapacidades graves. Sin embargo, con la atención médica adecuada, la mayoría de las personas con este trastorno pueden tener una esperanza de vida normal. [4]
Un estudio de 30 pacientes con CET en Egipto encontró que "... una edad más temprana de inicio de las convulsiones (<6 meses) se asocia con un mal resultado de las convulsiones y capacidades intelectuales deficientes. Los espasmos infantiles y los patrones de EEG severamente epileptogénicos están relacionados con un mal resultado de las convulsiones, capacidades intelectuales deficientes y comportamiento autista. Un mayor número de tubérculos se asocia con un mal resultado de las convulsiones y el comportamiento autista se asocia con un intelecto deficiente, mientras que la ubicación frontal se encuentra más en los trastornos del espectro autista . para el desarrollo mental y el control temprano de las convulsiones se recomiendan en un ensayo para reducir los factores de riesgo de un mal resultado. Además, el diagnóstico temprano del autismo permitirá un tratamiento más temprano y la posibilidad de obtener mejores resultados para los niños con CET". [36]
Las principales causas de muerte incluyen enfermedades renales, tumores cerebrales, linfangioleiomiomatosis pulmonar y estado epiléptico o bronconeumonía en personas con discapacidad intelectual grave. [37] La insuficiencia cardíaca debida a rabdomiomas es un riesgo para el feto o el recién nacido, pero rara vez constituye un problema posterior. Las complicaciones renales como el angiomiolipoma y los quistes son comunes y más frecuentes en mujeres que en hombres y en TSC2 que en TSC1 . El carcinoma de células renales es poco común. La linfangioleiomiomatosis solo es un riesgo para las mujeres con angiomiolipomas. [38] En el cerebro, los nódulos subependimarios ocasionalmente degeneran en astrocitomas subependimarios de células gigantes. Estos pueden bloquear la circulación del líquido cefalorraquídeo alrededor del cerebro, provocando hidrocefalia. [ cita necesaria ]
La detección de la enfermedad debe ir seguida de asesoramiento genético. También es importante darse cuenta de que, aunque la enfermedad no tiene cura, los síntomas pueden tratarse sintomáticamente. Por lo tanto, es importante conocer las diferentes manifestaciones orgánicas del CET. [39]
El CET ocurre en todas las razas y grupos étnicos, y en ambos sexos. La prevalencia de nacidos vivos se estima entre 10 y 16 casos por 100.000. Un estudio de 1998 [2] estimó la prevalencia de la población total entre aproximadamente 7 y 12 casos por 100.000, y más de la mitad de estos casos no se detectaron. Antes de la invención de la tomografía computarizada para identificar los nódulos y tubérculos en el cerebro, se pensaba que la prevalencia era mucho menor y que la enfermedad se asociaba con aquellas personas diagnosticadas clínicamente con problemas de aprendizaje, convulsiones y angiofibroma facial. Si bien todavía se considera una enfermedad rara , el CET es común en comparación con muchas otras enfermedades genéticas, y al menos 1 millón de personas están afectadas en todo el mundo. [15]
El CET llamó la atención médica por primera vez cuando los dermatólogos describieron la distintiva erupción facial (1835 y 1850). Un caso más completo fue presentado por von Recklinghausen (1862), quien identificó tumores cardíacos y cerebrales en un recién nacido que había vivido poco tiempo. Sin embargo, a Bourneville (1880) se le atribuye haber caracterizado por primera vez la enfermedad, acuñando el nombre de "esclerosis tuberosa", ganándose así el epónimo de enfermedad de Bourneville. El neurólogo Vogt (1908) estableció una tríada diagnóstica de epilepsia, idiotez y adenoma sebáceo (término obsoleto para el angiofibroma facial). [40]
Periódicamente se añadían síntomas al cuadro clínico. La enfermedad tal como se entiende actualmente fue descrita completamente por primera vez por Gómez (1979). La invención de la ecografía médica , la tomografía computarizada y la resonancia magnética ha permitido a los médicos examinar los órganos internos de pacientes vivos y ha mejorado enormemente la capacidad de diagnóstico. [ cita necesaria ]
En 2002, se descubrió que el tratamiento con rapamicina era eficaz para reducir los tumores en animales. Esto ha llevado a ensayos en humanos de la rapamicina como fármaco para tratar varios de los tumores asociados con el CET. [41]
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