La toxina botulínica , o neurotoxina botulínica (comúnmente llamada botox ), es una proteína neurotóxica muy potente producida por la bacteria Clostridium botulinum y especies relacionadas. [19] Previene la liberación del neurotransmisor acetilcolina desde las terminaciones de los axones en la unión neuromuscular , provocando así parálisis fláccida . [20] La toxina causa la enfermedad botulismo . [21] La toxina también se utiliza comercialmente con fines médicos y cosméticos. [22] [23] La toxina botulínica es un inhibidor de la liberación de acetilcolina y un agente bloqueador neuromuscular. [1] [18]
Los siete tipos principales de toxina botulínica se denominan tipos A a G (A, B, C1, C2, D, E, F y G). [22] [24] Ocasionalmente se encuentran nuevos tipos. [25] [26] Los tipos A y B son capaces de causar enfermedades en humanos y también se usan comercial y médicamente. [27] [28] [29] Los tipos C – G son menos comunes; Los tipos E y F pueden causar enfermedades en humanos, mientras que los otros tipos causan enfermedades en otros animales. [30]
Las toxinas botulínicas se encuentran entre las toxinas más potentes conocidas por la ciencia. [31] La intoxicación puede ocurrir naturalmente como resultado de una herida o una infección intestinal o por la ingestión de la toxina formada en los alimentos. La dosis letal media estimada en humanos de la toxina tipo A es de 1,3 a 2,1 ng /kg por vía intravenosa o intramuscular , de 10 a 13 ng/kg cuando se inhala o de 1000 ng/kg cuando se ingiere por vía oral. [32]
En los EE. UU., la letibotulinumtoxinA (Letybo) está indicada para la mejora temporal de la apariencia de las líneas glabelares de moderadas a graves asociadas con la actividad del músculo corrugador y/o procerus en adultos. [1]
La toxina botulínica se utiliza para tratar diversas indicaciones terapéuticas, muchas de las cuales no forman parte de la etiqueta del medicamento aprobado. [23]
La toxina botulínica se utiliza para tratar una serie de trastornos caracterizados por movimientos musculares hiperactivos, incluida la parálisis cerebral , [27] [28] espasticidad posterior a un accidente cerebrovascular , [33] espasticidad posterior a una lesión de la médula espinal, [34] espasmos de la cabeza y el cuello. , [35] párpado , [21] vagina , [36] extremidades, mandíbula y cuerdas vocales . [37] De manera similar, la toxina botulínica se usa para relajar el apretón de los músculos, incluidos los del esófago , [38] la mandíbula , [39] el tracto urinario inferior y la vejiga , [40] o el apretón del ano que puede exacerbar la fisura anal . [41] La toxina botulínica parece ser eficaz para la vejiga hiperactiva refractaria . [42]
El estrabismo , también conocido como alineación inadecuada de los ojos, es causado por desequilibrios en las acciones de los músculos que rotan los ojos. A veces, esta afección se puede aliviar debilitando un músculo que tira con demasiada fuerza o tirando de uno que ha sido debilitado por una enfermedad o un trauma. Los músculos debilitados por la inyección de toxina se recuperan de la parálisis después de varios meses, por lo que puede parecer que es necesario repetir la inyección, pero los músculos se adaptan a las longitudes en las que se mantienen crónicamente, [43] de modo que si su antagonista estira un músculo paralizado, se alarga, mientras que el antagonista se acorta, produciendo un efecto permanente. [44]
En enero de 2014, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido aprobó la toxina botulínica para el tratamiento de la restricción del movimiento del tobillo debido a la espasticidad de las extremidades inferiores asociada con un accidente cerebrovascular en adultos. [45] [46]
En julio de 2016, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU . (FDA) aprobó la abobotulinumtoxinaA (Dysport) inyectable para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores en pacientes pediátricos de dos años de edad o más. [47] [48] La abobotulinumtoxinA es la primera y única toxina botulínica aprobada por la FDA para el tratamiento de la espasticidad pediátrica de las extremidades inferiores. [49] En los EE.UU., la FDA aprueba el texto de las etiquetas de los medicamentos recetados y para qué condiciones médicas el fabricante del medicamento puede vender el medicamento. Sin embargo, los prescriptores pueden prescribirlos libremente para cualquier condición que deseen, también conocido como uso off-label . [50] Las toxinas botulínicas se han utilizado de forma no autorizada para varias afecciones pediátricas, incluida la esotropía infantil . [51]
LetibotulinumtoxinA (Letybo) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2024. [1] Está indicada para mejorar temporalmente la apariencia de las líneas glabelares de moderadas a graves. [1] [52]
La abobotulinumtoxinA ha sido aprobada para el tratamiento de la hiperhidrosis axilar , que no puede tratarse con agentes tópicos. [37] [53]
En 2010, la FDA aprobó las inyecciones intramusculares de toxina botulínica para el tratamiento profiláctico de la migraña crónica . [54]
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En aplicaciones cosméticas, la toxina botulínica se considera relativamente segura y eficaz [55] para la reducción de las arrugas faciales , especialmente en el tercio superior de la cara. [56] Las formas comerciales se comercializan bajo las marcas Botox Cosmetic/Vistabel de Allergan , Dysport/Azzalure de Galderma e Ipsen , Xeomin/Bocouture de Merz, Jeuveau/Nuceiva de Evolus, fabricados por Daewoong en Corea del Sur. [57] Los efectos de las inyecciones de toxina botulínica para las líneas glabelares ('líneas 11' entre los ojos) generalmente duran de dos a cuatro meses y, en algunos casos, dependen del producto, y algunos pacientes experimentan una duración más prolongada del efecto, de hasta seis meses. o más largo. [56] La inyección de toxina botulínica en los músculos debajo de las arrugas faciales provoca la relajación de esos músculos, lo que resulta en el alisado de la piel suprayacente. [56] El suavizado de las arrugas suele ser visible de tres a cinco días después de la inyección, y el efecto máximo suele ser una semana después de la inyección. [56] Los músculos se pueden tratar repetidamente para mantener la apariencia suave. [56]
DaxibotulinumtoxinA (Daxxify) se usa para mejorar temporalmente la apariencia de las líneas glabelares (cejas) de moderadas a severas. [18] [58] La daxibotulinumtoxinA es un inhibidor de la liberación de acetilcolina y un agente bloqueador neuromuscular. [18]
La toxina botulínica también se usa para tratar trastornos de los nervios hiperactivos, incluida la sudoración excesiva, [53] dolor neuropático , [59] y algunos síntomas de alergia . [37] Además de estos usos, se está evaluando el uso de la toxina botulínica en el tratamiento del dolor crónico . [60] Los estudios muestran que la toxina botulínica se puede inyectar en las articulaciones artríticas del hombro para reducir el dolor crónico y mejorar el rango de movimiento. [61] El uso de toxina botulínica A en niños con parálisis cerebral es seguro en los músculos de las extremidades superiores e inferiores. [27] [28]
Si bien la toxina botulínica generalmente se considera segura en un entorno clínico, su uso puede provocar efectos secundarios graves. Lo más habitual es que la toxina botulínica se pueda inyectar en el grupo de músculos equivocado o con el tiempo desde el lugar de la inyección, provocando una parálisis temporal de los músculos no deseados. [62]
Los efectos secundarios del uso cosmético generalmente resultan de una parálisis involuntaria de los músculos faciales. Estos incluyen parálisis facial parcial, debilidad muscular y dificultad para tragar . Sin embargo, los efectos secundarios no se limitan a la parálisis directa y también pueden incluir dolores de cabeza, síntomas similares a los de la gripe y reacciones alérgicas. [63] Así como los tratamientos cosméticos solo duran varios meses, los efectos secundarios de la parálisis pueden tener la misma duración. [64] Al menos en algunos casos, se informa que estos efectos se disipan en las semanas posteriores al tratamiento. [65] Los hematomas en el lugar de la inyección no son un efecto secundario de la toxina, sino más bien del modo de administración, y se informa que se pueden prevenir si el médico aplica presión en el lugar de la inyección; cuando ocurre, se informa que en casos específicos dura entre 7 y 11 días. [66] Al inyectar el músculo masetero de la mandíbula, la pérdida de la función muscular puede provocar una pérdida o reducción de la capacidad de masticar alimentos sólidos. [63] Con dosis altas continuas, los músculos pueden atrofiarse o perder fuerza; Las investigaciones han demostrado que esos músculos se reconstruyen después de un descanso del Botox. [67]
Los efectos secundarios del uso terapéutico pueden ser mucho más variados según el lugar de inyección y la dosis de toxina inyectada. En general, los efectos secundarios del uso terapéutico pueden ser más graves que los que surgen durante el uso cosmético. Estos pueden surgir de la parálisis de grupos de músculos críticos y pueden incluir arritmia , ataque cardíaco y, en algunos casos, convulsiones, paro respiratorio y muerte. [63] Además, los efectos secundarios comunes en el uso cosmético también lo son en el uso terapéutico, incluidos problemas para tragar, debilidad muscular, reacciones alérgicas y síndromes similares a la gripe. [63]
En respuesta a la aparición de estos efectos secundarios, en 2008, la FDA notificó al público sobre los peligros potenciales de la toxina botulínica como terapéutico. Es decir, la toxina puede extenderse a áreas distantes del lugar de la inyección y paralizar grupos de músculos no deseados, especialmente cuando se usa para tratar la espasticidad muscular en niños tratados por parálisis cerebral. [68] En 2009, la FDA anunció que se agregarían recuadros de advertencia a los productos de toxina botulínica disponibles, advirtiendo sobre su capacidad de propagarse desde el lugar de la inyección. [69] [70] [71] [72] Sin embargo, se ha demostrado que el uso clínico de la toxina botulínica A en niños con parálisis cerebral es seguro y tiene efectos secundarios mínimos. [27] [28] Además, la FDA anunció cambios de nombre a varios productos de toxina botulínica, para enfatizar que los productos no son intercambiables y requieren diferentes dosis para su uso adecuado. Botox y Botox Cosmetic recibieron el nombre genérico de onabotulinumtoxinA, Myobloc como rimabotulinumtoxinB y Dysport conservó su nombre genérico de abobotulinumtoxinA. [73] [69] Junto con esto, la FDA emitió una comunicación a los profesionales de la salud reiterando los nuevos nombres de los medicamentos y los usos aprobados para cada uno. [74] Health Canada emitió una advertencia similar en 2009, advirtiendo que los productos de toxina botulínica pueden propagarse a otras partes del cuerpo. [75]
La toxina botulínica producida por Clostridium botulinum (una bacteria anaeróbica grampositiva) es la causa del botulismo. [21] Los seres humanos comúnmente ingieren la toxina al comer alimentos enlatados incorrectamente en los que ha crecido C. botulinum . Sin embargo, la toxina también puede introducirse a través de una herida infectada. En los bebés, las bacterias a veces pueden crecer en los intestinos y producir toxina botulínica dentro del intestino y pueden causar una afección conocida como síndrome del bebé flácido . [76] En todos los casos, la toxina puede propagarse, bloqueando los nervios y la función muscular. En casos graves, la toxina puede bloquear los nervios que controlan el sistema respiratorio o el corazón, provocando la muerte. [19]
El botulismo puede ser difícil de diagnosticar, ya que puede parecer similar a enfermedades como el síndrome de Guillain-Barré , la miastenia gravis y el accidente cerebrovascular . Otras pruebas, como la exploración cerebral y el examen del líquido cefalorraquídeo, pueden ayudar a descartar otras causas. Si los síntomas del botulismo se diagnostican a tiempo, se pueden administrar varios tratamientos. En un esfuerzo por eliminar los alimentos contaminados que quedan en el intestino, se pueden utilizar enemas o vómitos inducidos. [77] En el caso de infecciones de heridas, el material infectado se puede extirpar quirúrgicamente. [77] La antitoxina botulínica está disponible y puede usarse para prevenir el empeoramiento de los síntomas, aunque no revertirá el daño nervioso existente. En casos graves, se puede utilizar respiración mecánica para ayudar a las personas con insuficiencia respiratoria. [77] El daño a los nervios se cura con el tiempo, generalmente en semanas o meses. [78] Con el tratamiento adecuado, la tasa de letalidad por intoxicación botulínica se puede reducir considerablemente. [77]
Se encuentran disponibles dos preparaciones de antitoxina botulínica para el tratamiento del botulismo. La antitoxina botulínica trivalente (serotipos A, B, E) se deriva de fuentes equinas utilizando anticuerpos completos . La segunda antitoxina es la antitoxina botulínica heptavalente (serotipos A, B, C, D, E, F, G), que se deriva de anticuerpos equinos que han sido alterados para hacerlos menos inmunogénicos. Esta antitoxina es eficaz contra todas las principales cepas de botulismo. [79] [26]
La toxina botulínica ejerce su efecto escindiendo proteínas clave necesarias para la activación nerviosa. Primero, la toxina se une específicamente a la superficie presináptica de las neuronas que utilizan el neurotransmisor acetilcolina . [81] Una vez unida a la terminal nerviosa, la neurona absorbe la toxina en una vesícula mediante endocitosis mediada por receptores . [82] A medida que la vesícula avanza hacia el interior de la célula, se acidifica, activando una porción de la toxina que hace que empuje a través de la membrana de la vesícula hacia el citoplasma celular . [19] Las neurotoxinas botulínicas reconocen distintas clases de receptores simultáneamente ( gangliósidos , sinaptotagmina y SV2 ). [83] Una vez dentro del citoplasma, la toxina escinde las proteínas SNARE (proteínas que median la fusión de vesículas, con sus compartimentos unidos a la membrana objetivo), lo que significa que las vesículas de acetilcolina no pueden unirse a la membrana celular intracelular, [82] impidiendo que la célula libere vesículas de neurotransmisor. Esto detiene las señales nerviosas, lo que provoca una parálisis fláccida . [19] [83]
La toxina en sí se libera de la bacteria como una sola cadena y luego se activa cuando sus propias proteasas la escinden. [37] La forma activa consiste en una proteína de dos cadenas compuesta por un polipéptido de cadena pesada de 100 kDa unido mediante un enlace disulfuro a un polipéptido de cadena ligera de 50 kDa. [84] La cadena pesada contiene dominios con varias funciones; tiene el dominio responsable de unirse específicamente a las terminales nerviosas presinápticas , así como el dominio responsable de mediar la translocación de la cadena ligera al citoplasma celular a medida que la vacuola se acidifica. [19] [84] La cadena ligera es una metaloproteasa de zinc de la familia M27 y es la parte activa de la toxina. Se transloca al citoplasma de la célula huésped donde escinde la proteína huésped SNAP-25 , un miembro de la familia de proteínas SNARE, que es responsable de la fusión . El SNAP-25 escindido no puede mediar en la fusión de vesículas con la membrana de la célula huésped, impidiendo así la liberación del neurotransmisor acetilcolina desde las terminaciones de los axones. [19] Este bloqueo se revierte lentamente a medida que la toxina pierde actividad y la célula afectada regenera lentamente las proteínas SNARE. [19]
Los siete serotipos de toxinas (A-G) tradicionalmente se separan por su antigenicidad. Tienen diferentes estructuras terciarias y diferencias de secuencia. [84] [85] Si bien los diferentes tipos de toxinas se dirigen a miembros de la familia SNARE, los diferentes tipos de toxinas se dirigen a diferentes miembros de la familia SNARE. [80] Los serotipos A, B y E causan botulismo humano, y las actividades de los tipos A y B duran más tiempo in vivo (de varias semanas a meses). [84] Los tipos de toxinas existentes pueden recombinarse para crear tipos "híbridos" (mosaicos, quiméricos). Los ejemplos incluyen BoNT/CD, BoNT/DC y BoNT/FA, donde la primera letra indica el tipo de cadena ligera y la última indica el tipo de cadena pesada. [86] BoNT/FA recibió considerable atención bajo el nombre "BoNT/H", ya que se pensó erróneamente que no podía ser neutralizado por ninguna antitoxina existente. [26]
Las toxinas botulínicas son toxinas AB y están estrechamente relacionadas con la toxina del ántrax , la toxina de la difteria y, en particular, la toxina del tétanos . Las dos se conocen colectivamente como neurotoxinas de Clostridium y MEROPS clasifica la cadena ligera como familia M27. Los tipos no clásicos incluyen BoNT/X ( P0DPK1 ), que es tóxico en ratones y posiblemente en humanos; [25] una BoNT/J ( A0A242DI27 ) encontrada en Enterococcus de vaca ; [87] y un BoNT/Wo ( A0A069CUU9 ) encontrado en Weissella oryzae , colonizadora de arroz . [86]
Uno de los primeros brotes registrados de botulismo transmitido por alimentos ocurrió en 1793 en el pueblo de Wildbad en lo que hoy es Baden-Württemberg , Alemania. Trece personas enfermaron y seis murieron después de comer estómago de cerdo relleno de morcilla , un manjar local. Otros casos de intoxicación alimentaria mortal en Württemberg llevaron a las autoridades a emitir una advertencia pública en 1802 contra el consumo de morcillas ahumadas y a recopilar informes de casos de "intoxicación por salchichas". [88] Entre 1817 y 1822, el médico alemán Justinus Kerner publicó la primera descripción completa de los síntomas del botulismo, basada en extensas observaciones clínicas y experimentos con animales. Concluyó que la toxina se desarrolla en las salchichas en mal estado en condiciones anaeróbicas, es una sustancia biológica, actúa sobre el sistema nervioso y es letal incluso en pequeñas cantidades. [88] Kerner planteó la hipótesis de que esta "toxina de la salchicha" podría usarse para tratar una variedad de enfermedades causadas por un sistema nervioso hiperactivo, lo que lo convirtió en el primero en sugerir que podría usarse terapéuticamente. [89] En 1870, el médico alemán Müller acuñó el término botulismo para describir la enfermedad causada por el envenenamiento por salchichas, de la palabra latina botulus , que significa "salchicha". [89]
En 1895 Émile van Ermengem , un microbiólogo belga, descubrió lo que hoy se llama Clostridium botulinum y confirmó que una toxina producida por la bacteria causa el botulismo. [90] El 14 de diciembre de 1895, hubo un gran brote de botulismo en el pueblo belga de Ellezelles que se produjo en un funeral donde la gente comía jamón ahumado y encurtido; tres de ellos murieron. Al examinar el jamón contaminado y realizar autopsias a las personas que murieron después de comerlo, van Ermengem aisló un microorganismo anaeróbico al que llamó Bacillus botulinus . [88] También realizó experimentos en animales con extractos de jamón, cultivos bacterianos aislados y extractos de toxinas de las bacterias. De esto concluyó que las bacterias en sí mismas no causan botulismo transmitido por los alimentos, sino que producen una toxina que causa la enfermedad después de ser ingerida. [91] Como resultado de la investigación de Kerner y van Ermengem, se pensó que sólo la carne o el pescado contaminados podían causar botulismo. Esta idea fue refutada en 1904 cuando se produjo un brote de botulismo en Darmstadt , Alemania, debido a los frijoles blancos enlatados. En 1910, el microbiólogo alemán J. Leuchs publicó un artículo en el que demostraba que los brotes en Ellezelles y Darmstadt fueron causados por diferentes cepas de Bacillus botulinus y que las toxinas eran serológicamente distintas. [88] En 1917, Bacillus botulinus pasó a llamarse Clostridium botulinum , ya que se decidió que el término Bacillus solo debería referirse a un grupo de microorganismos aeróbicos, mientras que Clostridium solo se usaría para describir un grupo de microorganismos anaeróbicos. [90] En 1919, Georgina Burke utilizó reacciones toxina-antitoxina para identificar dos cepas de Clostridium botulinum , que denominó A y B. [90]
Durante las siguientes tres décadas, 1895-1925, a medida que el enlatado de alimentos se acercaba a una industria que generaba mil millones de dólares al año, el botulismo se estaba convirtiendo en un peligro para la salud pública. Karl Friedrich Meyer , un científico veterinario suizo-estadounidense, creó un centro en la Fundación Hooper en San Francisco, donde desarrolló técnicas para hacer crecer el organismo y extraer la toxina y, a la inversa, para prevenir el crecimiento del organismo y la producción de toxina, e inactivar la toxina. mediante calentamiento. De este modo se preservó la industria conservera de California. [92]
Con el estallido de la Segunda Guerra Mundial, se investigó la utilización de la toxina botulínica como arma en Fort Detrick , Maryland. Carl Lamanna y James Duff [93] desarrollaron las técnicas de concentración y cristalización que Edward J. Schantz utilizó para crear el primer producto clínico. Cuando se disolvió el Cuerpo Químico del Ejército , Schantz se trasladó al Instituto de Investigación Alimentaria de Wisconsin, donde fabricó toxinas para uso experimental y las proporcionó a la comunidad académica.
El mecanismo de acción de la toxina botulínica (bloquear la liberación del neurotransmisor acetilcolina de las terminaciones nerviosas) se esclareció a mediados del siglo XX [94] y sigue siendo un importante tema de investigación. Casi todos los tratamientos con toxinas se basan en este efecto en diversos tejidos del cuerpo.
Los oftalmólogos especializados en trastornos de los músculos oculares ( estrabismo ) habían desarrollado el método de inyección guiada por EMG (utilizando el electromiograma , la señal eléctrica de un músculo activado, para guiar la inyección) de anestésicos locales como técnica de diagnóstico para evaluar la contribución de un músculo individual a un movimiento del ojo. [95] Debido a que la cirugía de estrabismo con frecuencia necesitaba repetirse, se llevó a cabo una búsqueda de tratamientos de inyección no quirúrgicos utilizando diversos anestésicos, alcoholes, enzimas, bloqueadores de enzimas y neurotoxinas de serpiente. Finalmente, inspirados por el trabajo de Daniel B. Drachman con polluelos en Johns Hopkins, [96] Alan B. Scott y sus colegas inyectaron toxina botulínica en los músculos extraoculares de los monos. [97] El resultado fue notable; unos pocos picogramos indujeron una parálisis confinada al músculo objetivo, de larga duración y sin efectos secundarios.
Después de desarrollar técnicas para liofilizar, amortiguar con albúmina y garantizar la esterilidad, potencia y seguridad, Scott solicitó a la FDA el uso de fármacos en investigación y comenzó a fabricar neurotoxina botulínica tipo A en su laboratorio de San Francisco. Inyectó a los primeros pacientes con estrabismo en 1977, informó de su utilidad clínica en 1980, [98] y pronto había formado a cientos de oftalmólogos en la inyección guiada por EMG del fármaco que denominó Oculinum ("alineador de ojos").
En 1986, Oculinum Inc, el microfabricante y distribuidor de toxina botulínica de Scott, no pudo obtener un seguro de responsabilidad civil por productos defectuosos y ya no pudo suministrar el medicamento. A medida que los suministros se agotaron, las personas que dependían de inyecciones periódicas se desesperaron. Durante cuatro meses, mientras se resolvían los problemas de responsabilidad, los pacientes estadounidenses con blefaroespasmo viajaban a centros oftalmológicos canadienses para recibir sus inyecciones. [99]
Con base en datos de miles de personas recopilados por 240 investigadores, Oculinum Inc (que pronto fue adquirida por Allergan) recibió la aprobación de la FDA en 1989 para comercializar Oculinum para uso clínico en los Estados Unidos para tratar el estrabismo y el blefaroespasmo en adultos . Luego, Allergan comenzó a utilizar la marca registrada Botox. [100] Esta aprobación original se otorgó en virtud de la Ley de Medicamentos Huérfanos de Estados Unidos de 1983 . [101]
El efecto de la toxina botulínica tipo A para reducir y eliminar las arrugas de la frente fue descrito y publicado por primera vez por Richard Clark, MD, cirujano plástico de Sacramento, California. En 1987, Clark tuvo el desafío de eliminar la desfiguración causada por el funcionamiento únicamente del lado derecho de los músculos de la frente después de que el lado izquierdo de la frente quedó paralizado durante un procedimiento de estiramiento facial. Esta paciente había deseado lucir mejor con su estiramiento facial, pero experimentaba una extraña elevación unilateral de la ceja en la frente derecha mientras la ceja izquierda caía, y constantemente demostraba arrugas profundas y expresivas en la frente derecha mientras el lado izquierdo estaba perfectamente liso debido a la parálisis. Clark sabía que la toxina botulínica se estaba utilizando de forma segura para tratar a bebés con estrabismo y solicitó y obtuvo la aprobación de la FDA para experimentar con la toxina botulínica para paralizar los músculos de la frente derecha, que se mueven y se arrugan y funcionan normalmente, para hacer que ambos lados de la frente parezcan iguales. Este estudio y reporte de caso sobre el uso cosmético de la toxina botulínica para tratar una complicación cosmética de una cirugía estética fue el primer informe sobre el tratamiento específico de las arrugas y se publicó en la revista Plastic and Reconstructive Surgery en 1989. [102] Editores de la La revista de la Sociedad Estadounidense de Cirujanos Plásticos ha declarado claramente que "el primer uso descrito de la toxina en circunstancias estéticas fue por Clark y Berris en 1989". [103]
También en 1987, Jean y Alastair Carruthers, ambos médicos de Vancouver, Columbia Británica , observaron que los pacientes con blefaroespasmo que recibían inyecciones alrededor de los ojos y la parte superior de la cara también disfrutaban de una disminución de las líneas glabelares faciales ("líneas de expresión" entre las cejas). Alastair Carruthers informó que otras personas en ese momento también notaron estos efectos y discutieron el potencial cosmético de la toxina botulínica. [104] A diferencia de otros investigadores, los Carruther hicieron más que simplemente hablar sobre la posibilidad de utilizar la toxina botulínica cosméticamente. Realizaron un estudio clínico en personas por lo demás normales cuya única preocupación era el surco de sus cejas. Realizaron su estudio entre 1987 y 1989 y presentaron sus resultados en la reunión anual de 1990 de la Sociedad Estadounidense de Cirugía Dermatológica. Sus hallazgos se publicaron posteriormente en 1992. [105]
William J. Binder informó en 2000 que las personas que recibieron inyecciones cosméticas alrededor de la cara informaron un alivio del dolor de cabeza crónico. [106] Inicialmente se pensó que esto era un efecto indirecto de la reducción de la tensión muscular, pero ahora se sabe que la toxina inhibe la liberación de neurotransmisores nociceptivos periféricos, suprimiendo los sistemas centrales de procesamiento del dolor responsables de la migraña . [107] [108]
En 2018 [actualizar], las inyecciones de toxina botulínica son la operación cosmética más común, con 7,4 millones de procedimientos en los Estados Unidos, según la Sociedad Estadounidense de Cirujanos Plásticos . [109]
Se pronosticaba que el mercado mundial de productos de toxina botulínica, impulsado por sus aplicaciones cosméticas, alcanzaría los 2.900 millones de dólares en 2018. Se pronosticaba que el mercado de la estética facial, del que forman parte, alcanzaría los 4.700 millones de dólares (2.000 millones de dólares en EE.UU.) en el mismo plazo. [110]
En 2020 se administraron 4.401.536 procedimientos con toxina botulínica Tipo A. [111] En 2019, el mercado de la toxina botulínica generó 3.190 millones de dólares. [112]
El costo del Botox generalmente se determina por la cantidad de unidades administradas (promedio de $10 a 30 por unidad) o por el área ($200 a 1000) y depende de la experiencia del médico, la ubicación de la clínica, la cantidad de unidades y la complejidad del tratamiento. [113]
El Botox para fines médicos generalmente está cubierto por el seguro si un médico lo considera médicamente necesario y cubre una gran cantidad de problemas médicos que incluyen vejiga hiperactiva (VH), incontinencia urinaria debido a afecciones neurológicas, dolores de cabeza y migrañas, ATM, espasticidad en adultos, distonía cervical en adultos, hiperhidrosis axilar grave (u otras zonas del cuerpo), blefaroespasmo, espasticidad de miembros superiores o inferiores. [114] [115]
El Botox para la sudoración excesiva está aprobado por la FDA. [62]
Las áreas estándar para las inyecciones estéticas de botox incluyen áreas faciales y otras áreas que pueden formar líneas finas y arrugas debido a las contracciones musculares diarias y/o expresiones faciales como sonreír, fruncir el ceño, entrecerrar los ojos y levantar las cejas. Estas áreas incluyen la región glabelar entre las cejas, líneas horizontales en la frente, patas de gallo alrededor de los ojos e incluso bandas circulares que se forman alrededor del cuello como consecuencia de la hiperactividad platismática. [116]
La toxina botulínica ha sido reconocida como un agente potencial para su uso en bioterrorismo . [117] Puede absorberse a través de los ojos, las membranas mucosas, el tracto respiratorio y la piel no intacta. [118] Los efectos de la toxina botulínica son diferentes de los de los agentes nerviosos implicados en la medida en que los síntomas del botulismo se desarrollan relativamente lentamente (durante varios días), mientras que los efectos de los agentes nerviosos son generalmente mucho más rápidos. La evidencia sugiere que la exposición a los nervios (simulada mediante inyección de atropina y pralidoxima ) aumentará la mortalidad al mejorar el mecanismo de toxicidad de la toxina botulínica. [119] Con respecto a la detección, los protocolos que utilizan equipos de detección NBC (como el papel M-8 o el ICAM) no indicarán un "positivo" cuando se analicen muestras que contengan toxina botulínica. [120] Para confirmar un diagnóstico de intoxicación por toxina botulínica, terapéuticamente o para proporcionar evidencia en investigaciones de muerte, la toxina botulínica se puede cuantificar mediante inmunoensayo de fluidos biológicos humanos; En personas envenenadas se han detectado niveles séricos de 12 a 24 unidades LD 50 de ratón por mililitro. [121]
A principios de la década de 1980, los periódicos alemanes y franceses informaron que la policía había allanado una casa segura de la pandilla Baader-Meinhof en París y había encontrado un laboratorio improvisado que contenía frascos llenos de Clostridium botulinum , que produce la toxina botulínica. Más tarde se descubrió que sus informes eran incorrectos; Nunca se encontró tal laboratorio. [122]
Las formas comerciales se comercializan bajo las marcas Botox (onabotulinumtoxinA), [14] [73] [123] Dysport/Azzalure (abobotulinumtoxinA), [73] [124] Letybo (letibotulinumtoxinA), [125] [2] Myobloc (rimabotulinumtoxinB) , [16] [73] Xeomin/Bocouture (incobotulinumtoxinA), [126] y Jeuveau (prabotulinumtoxinA). [127] [57]
La toxina botulínica A se vende bajo las marcas Jeuveau, Botox y Xeomin. La toxina botulínica B se vende bajo la marca Myobloc. [dieciséis]
En los Estados Unidos, los productos de toxina botulínica son fabricados por diversas empresas, tanto para uso terapéutico como cosmético. Un proveedor estadounidense informó en los materiales de su empresa en 2011 que podía "satisfacer las necesidades mundiales de 25 indicaciones aprobadas por agencias gubernamentales de todo el mundo" con menos de un gramo de toxina botulínica cruda. [128] Myobloc o Neurobloc, un producto de toxina botulínica tipo B, es producido por Solstice Neurosciences, una subsidiaria de US WorldMeds. AbobotulinumtoxinA), una formulación terapéutica de la toxina tipo A fabricada por Galderma en el Reino Unido, está autorizada para el tratamiento de distonías focales y ciertos usos cosméticos en Estados Unidos y otros países. [74]
Además de los tres principales fabricantes estadounidenses, se conocen muchos otros productores de toxina botulínica. Xeomin, fabricado en Alemania por Merz , también está disponible para uso terapéutico y cosmético en Estados Unidos. [129] El Instituto de Productos Biológicos de Lanzhou, en China, fabrica un producto de toxina botulínica tipo A; en 2014, era la única toxina botulínica tipo A aprobada en China. [129] La toxina botulínica tipo A también se vende como Lantox y Prosigne en el mercado mundial. [130] Neuronox, un producto de toxina botulínica tipo A, fue introducido por Medy-Tox de Corea del Sur en 2009. [131]
Las toxinas del botulismo son producidas por bacterias del género Clostridium, a saber, C. botulinum , C. butyricum , C. baratii y C. argentinense , [132] que se distribuyen ampliamente, incluso en el suelo y el polvo. Además, las bacterias se pueden encontrar dentro de las casas, en los pisos, las alfombras y las encimeras, incluso después de la limpieza. [133] Lo que complica el problema es que la taxonomía de C. botulinum sigue siendo caótica. Es probable que la toxina se haya transferido horizontalmente entre linajes, lo que ha contribuido al patrón de múltiples especies que se observa hoy en día. [134] [135]
El botulismo transmitido por alimentos resulta, indirectamente, de la ingestión de alimentos contaminados con esporas de Clostridium , donde la exposición a un ambiente anaeróbico permite que las esporas germinen, después de lo cual las bacterias pueden multiplicarse y producir toxinas. [133] Fundamentalmente, la ingestión de toxinas en lugar de esporas o bacterias vegetativas causa botulismo . [133] Sin embargo, se sabe que el botulismo se transmite a través de alimentos enlatados que no se cocinan correctamente antes de enlatarlos o después de abrirlos, por lo que se puede prevenir. [133] El botulismo infantil que surge del consumo de miel o cualquier otro alimento que pueda transportar estas esporas se puede prevenir eliminando estos alimentos de la dieta de niños menores de 12 meses. [136]
La refrigeración adecuada a temperaturas inferiores a 4,4 °C (39,9 °F) ralentiza el crecimiento de C. botulinum . [137] El organismo también es susceptible a niveles altos de sal, oxígeno y pH bajos. [30] [ verificación fallida ] La toxina en sí se destruye rápidamente con el calor, como cuando se cocina completamente. [138] Las esporas que producen la toxina son tolerantes al calor y sobrevivirán al agua hirviendo durante un período prolongado de tiempo. [139]
La toxina botulínica se desnaturaliza y así se desactiva a temperaturas superiores a 85 °C (185 °F) durante cinco minutos. [30] Como metaloproteasa de zinc (ver más abajo), la actividad de la toxina también es susceptible, después de la exposición, a la inhibición por inhibidores de proteasa , por ejemplo, hidroxamatos coordinadores de zinc . [84] [140]
Oftalmólogos universitarios de Estados Unidos y Canadá refinaron aún más el uso de la toxina botulínica como agente terapéutico. En 1985, se había determinado empíricamente un protocolo científico de lugares de inyección y dosis para el tratamiento del blefaroespasmo y el estrabismo. [141] Los efectos secundarios en el tratamiento de esta afección se consideraron raros, leves y tratables. [142] Los efectos beneficiosos de la inyección duraron sólo de cuatro a seis meses. Por tanto, los pacientes con blefaroespasmo requerían una reinyección dos o tres veces al año. [143]
En 1986, el microfabricante y distribuidor de Botox de Scott ya no pudo suministrar el medicamento debido a la imposibilidad de obtener un seguro de responsabilidad civil por productos defectuosos. La gente se desesperó a medida que los suministros de Botox se consumían gradualmente, lo que lo obligó a abandonar a las personas a las que les habría correspondido la siguiente inyección. Durante un período de cuatro meses, los pacientes estadounidenses con blefaroespasmo tuvieron que hacer arreglos para que los médicos participantes les realizaran las inyecciones en los centros oftalmológicos canadienses hasta que se pudieran resolver los problemas de responsabilidad. [99]
En diciembre de 1989, la FDA de EE. UU. aprobó el Botox para el tratamiento del estrabismo, el blefaroespasmo y el espasmo hemifacial en personas mayores de 12 años. [100]
En el caso del tratamiento de la esotropía infantil en personas menores de 12 años, varios estudios han arrojado resultados divergentes. [51] [144]
El efecto de la toxina botulínica tipo A para reducir y eliminar las arrugas de la frente fue descrito y publicado por primera vez por Richard Clark, MD, cirujano plástico de Sacramento, California. En 1987, Clark tuvo el desafío de eliminar la desfiguración causada por el funcionamiento únicamente del lado derecho de los músculos de la frente después de que el lado izquierdo de la frente quedó paralizado durante un procedimiento de estiramiento facial. Esta paciente había deseado verse mejor con su estiramiento facial, pero estaba experimentando una extraña elevación unilateral de la ceja en la frente derecha mientras la ceja izquierda caía y ella se emocionaba con profundas y expresivas arrugas en la frente derecha mientras el lado izquierdo estaba perfectamente liso debido a la parálisis. Clark sabía que la toxina botulínica se estaba utilizando de forma segura para tratar a bebés con estrabismo y solicitó y obtuvo la aprobación de la FDA para experimentar con toxina botulínica para paralizar los músculos de la frente derecha, que se mueven y se arrugan y funcionan normalmente, para hacer que ambos lados de la frente parezcan iguales. Este estudio y reporte de caso sobre el uso cosmético de la toxina botulínica para tratar una complicación cosmética de una cirugía estética fue el primer informe sobre el tratamiento específico de las arrugas y se publicó en la revista Plastic and Reconstructive Surgery en 1989. [102] Editores de la La revista de la Sociedad Estadounidense de Cirujanos Plásticos ha declarado claramente que "el primer uso descrito de la toxina en circunstancias estéticas fue por Clark y Berris en 1989". [103]
JD y JA Carruthers también estudiaron e informaron en 1992 sobre el uso de la toxina botulínica tipo A como tratamiento cosmético.[78] Realizaron un estudio de participantes cuya única preocupación era la arruga o surco glabelar de la frente. Por lo demás, los participantes del estudio eran normales. Dieciséis de diecisiete participantes disponibles para el seguimiento demostraron una mejora cosmética. Este estudio se informó en una reunión en 1991. El estudio para el tratamiento de las líneas de expresión glabelares se publicó en 1992. [105] Este resultado fue confirmado posteriormente por otros grupos (Brin y el grupo de la Universidad de Columbia dirigido por Monte Keen [145] ). . La FDA anunció la aprobación regulatoria de la toxina botulínica tipo A (Botox Cosmetic) para mejorar temporalmente la apariencia de las líneas de expresión de moderadas a severas entre las cejas (líneas glabelares) en 2002, después de extensos ensayos clínicos. [146] Mucho antes de esto, el uso cosmético de la toxina botulínica tipo A se generalizó. [147] Los resultados del Botox Cosmetic pueden durar hasta cuatro meses y pueden variar con cada paciente. [148] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó un método alternativo de prueba de seguridad del producto en respuesta a la creciente preocupación pública de que se requería una prueba de LD50 para cada lote vendido en el mercado. [149] [150]
La toxina botulínica tipo A también se ha utilizado en el tratamiento de la sonrisa gingival ; [151] el material se inyecta en los músculos hiperactivos del labio superior, lo que provoca una reducción en el movimiento ascendente del labio, lo que resulta en una sonrisa con una menor exposición de la encía . [152] El Botox generalmente se inyecta en los tres músculos elevadores de los labios que convergen en el lado lateral del ala de la nariz; el elevador del labio superior (LLS), el músculo elevador del labio superior alaeque nasi (LLSAN) y el cigomático menor (ZMi). [153] [154]
La toxina botulínica tipo A es ahora un tratamiento común para los músculos afectados por el síndrome de la neurona motora superior (UMNS), como la parálisis cerebral , [27] para los músculos con una capacidad deteriorada para alargarse de manera efectiva . Los músculos afectados por UMNS frecuentemente están limitados por debilidad , pérdida de inhibición recíproca , disminución del control del movimiento e hipertonicidad (incluida la espasticidad ). En enero de 2014, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido aprobó la toxina botulínica para el tratamiento de la discapacidad del tobillo debida a la espasticidad de las extremidades inferiores asociada con un accidente cerebrovascular en adultos. [45] El movimiento articular puede verse restringido por un desequilibrio muscular grave relacionado con el síndrome, cuando algunos músculos son marcadamente hipertónicos y carecen de un alargamiento activo efectivo. Inyectar un músculo hiperactivo para disminuir su nivel de contracción puede permitir un mejor movimiento recíproco, es decir, una mejor capacidad para moverse y hacer ejercicio. [27]
La sialorrea es una afección en la que las secreciones bucales no pueden eliminarse, lo que provoca acumulación de saliva en la boca. Esta condición puede ser causada por diversos síndromes neurológicos como la parálisis de Bell , la discapacidad intelectual y la parálisis cerebral. La inyección de toxina botulínica tipo A en las glándulas salivales es útil para reducir las secreciones. [155]
La toxina botulínica tipo A se usa para tratar la distonía cervical , pero puede volverse ineficaz después de un tiempo. La toxina botulínica tipo B recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la distonía cervical en diciembre de 2000. Las marcas comerciales de la toxina botulínica tipo B incluyen Myobloc en los Estados Unidos y Neurobloc en la Unión Europea. [129]
La onabotulinumtoxina A (nombre comercial Botox) recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de las migrañas crónicas el 15 de octubre de 2010. La toxina se inyecta en la cabeza y el cuello para tratar estos dolores de cabeza crónicos. La aprobación siguió a la evidencia presentada a la agencia a partir de dos estudios financiados por Allergan que muestran una mejora muy leve en la incidencia de migrañas crónicas en aquellos con migrañas que se someten al tratamiento con Botox. [156] [157]
Desde entonces, varios ensayos controlados aleatorios han demostrado que la toxina botulínica tipo A mejora los síntomas del dolor de cabeza y la calidad de vida cuando se usa de forma profiláctica en participantes con migraña crónica [158] que presentan características de dolor de cabeza consistentes con: presión percibida desde una fuente externa, duración total más corta de la enfermedad crónica. migrañas (<30 años), "desintoxicación" de los participantes con dolor de cabeza crónico diario coexistente debido al uso excesivo de medicamentos y sin antecedentes actuales de otros medicamentos preventivos para el dolor de cabeza. [159]
Unos pocos ensayos pequeños han encontrado beneficios en personas con depresión . [160] [161] La investigación se basa en la hipótesis de la retroalimentación facial . [162]
El fármaco para el tratamiento de la eyaculación precoz ha estado en desarrollo desde agosto de 2013 y se encuentra en ensayos de Fase II . [161] [163]
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