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Terapia antisentido

La terapia antisentido es una forma de tratamiento que utiliza oligonucleótidos antisentido (ASO) para atacar el ARN mensajero (ARNm). Los ASO son capaces de alterar la expresión del ARNm a través de una variedad de mecanismos, incluyendo la descomposición mediada por la ribonucleasa H del pre-ARNm, el bloqueo estérico directo y la modulación del contenido de exones a través de la unión del sitio de empalme al pre-ARNm. [1] Varios ASO han sido aprobados en los Estados Unidos, la Unión Europea y otros lugares.

Nomenclatura

La raíz común de los oligonucleótidos antisentido es -rsen. La subraíz -virsen designa oligonucleótidos antisentido antivirales. [2]

Farmacocinética y farmacodinamia

Vida media y estabilidad

Los fármacos basados ​​en ASO emplean cadenas monocatenarias altamente modificadas de ácidos nucleicos sintéticos que logran una amplia distribución tisular con vidas medias muy largas. [3] [4] [5] Por ejemplo, muchos fármacos basados ​​en ASO contienen sustituciones de fosforotioato y modificaciones de azúcar 2' para inhibir la degradación de nucleasas , lo que permite la administración sin vehículo a las células. [6] [7]

En vivoentrega

Los ASO de fosforotioato pueden administrarse a las células sin necesidad de un vehículo de administración. Los ASO no penetran la barrera hematoencefálica cuando se administran sistémicamente, pero pueden distribuirse a través del neuroeje si se inyectan en el líquido cefalorraquídeo, generalmente por administración intratecal . Las formulaciones más nuevas que utilizan ligandos conjugados mejoran en gran medida la eficiencia de administración y la focalización específica del tipo de célula. [6]

Terapias aprobadas

Esclerosis lateral amiotrófica

La FDA aprobó el uso de Tofersen (comercializado como Qalsody) para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) asociada a SOD1 en 2023. [8] Fue desarrollado por Biogen en virtud de un acuerdo de licencia con Ionis Pharmaceuticals. En los ensayos, se descubrió que el fármaco reducía los niveles de un biomarcador de la ELA, el cambio de luz de los neurofilamentos, y en las extensiones de los ensayos a largo plazo, ralentizaba la enfermedad. [8] Según los términos del programa de aprobación acelerada de la FDA, se realizará un estudio confirmatorio en portadores del gen presintomáticos para proporcionar evidencia adicional. [9]

Enfermedad de Batten

Milasen es un nuevo agente terapéutico individualizado que fue diseñado y aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Batten . Esta terapia sirve como ejemplo de medicina personalizada. [10] [11]

En 2019, se publicó un informe que detallaba el desarrollo de milasen, un fármaco oligonucleótido antisentido para la enfermedad de Batten , bajo un protocolo clínico de investigación de acceso ampliado autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). [10] Milasen "sigue siendo en sí mismo un fármaco en investigación y no es adecuado para el tratamiento de otros pacientes con enfermedad de Batten" porque se personalizó para la mutación específica de un solo paciente. [10] Sin embargo, es un ejemplo de intervención terapéutica de medicina genómica individualizada . [10] [12]

Retinitis por citomegalovirus

Fomivirsen (comercializado como Vitravene), fue aprobado por la FDA de EE. UU. en agosto de 1998, como tratamiento para la retinitis por citomegalovirus . [13]

Distrofia muscular de Duchenne

Se han aprobado varios oligos morfolinos para tratar grupos específicos de mutaciones que causan distrofia muscular de Duchenne . En septiembre de 2016, eteplirsen (ExonDys51) recibió la aprobación de la FDA [14] para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse de la omisión del exón 51 de la transcripción de distrofina. En diciembre de 2019, golodirsen (Vyondys 53) recibió la aprobación de la FDA [15] para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse de la omisión del exón 53 de la transcripción de distrofina. En agosto de 2020, viltolarsen (Viltepso) recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse de la omisión del exón 53 de la transcripción de distrofina. [16]

Síndrome de quilomicronemia familiar

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó el volanesorsen para el tratamiento del síndrome de quilomicronemia familiar en mayo de 2019. [17] [18]

Hipercolesterolemia familiar

En enero de 2013, la FDA aprobó el mipomersen (comercializado como Kynamro) para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica . [19] [20] [21]

Amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina

El inotersén recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina en octubre de 2018. [22] La solicitud de inotersén recibió la designación de medicamento huérfano . [22] Fue desarrollado por Ionis Pharmaceuticals y licenciado a Akcea Therapeutics. El patisirán (vendido bajo Onpattro) fue desarrollado por Alnylam Pharmaceuticals , y también aprobado para su uso en los EE. UU. y la UE en 2018 con la designación de medicamento huérfano. [23] Su mecanismo de acción es la sustancia activa del ARN interferente pequeño (siRNA) , que le permite interferir y bloquear la producción de transtiretina . [24] Como tal, fue el primer tratamiento terapéutico de siRNA aprobado por la FDA. [23]

Atrofia muscular espinal

En 2004, comenzó el desarrollo de una terapia antisentido para la atrofia muscular espinal . Durante los años siguientes, Ionis Pharmaceuticals desarrolló un oligonucleótido antisentido que luego se denominó nusinersen en virtud de un acuerdo de licencia con Biogen . En diciembre de 2016, nusinersen recibió la aprobación regulatoria de la FDA [25] [26] y, poco después, de otras agencias regulatorias en todo el mundo.

Terapias en investigación

Ensayos clínicos actuales

En 2020, más de 50 oligonucleótidos antisentido se encontraban en ensayos clínicos, incluidos más de 25 en ensayos clínicos avanzados (fase II o III). [27] [28]

Ensayos de fase III

Amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina

Ionis Pharmaceuticals está desarrollando un fármaco complementario de Inotersen bajo licencia de Akcea Therapeutics para la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina. En esta formulación, el ASO está conjugado con N-acetilgalactosamina , lo que permite una administración específica a los hepatocitos, lo que reduce en gran medida los requisitos de dosis y el perfil de efectos secundarios, al tiempo que aumenta el nivel de reducción de la transtiretina en los pacientes.

Enfermedad de Huntington

Tominersen (también conocido como IONIS-HTT Rx y RG6042) se probó en un ensayo de fase 3 para la enfermedad de Huntington [29], aunque este ensayo se interrumpió el 21 de marzo de 2021 debido a la falta de eficacia. [30] Actualmente, Roche lo tiene autorizado por Ionis Pharmaceuticals.

Ensayos de fase I y II

Se están realizando ensayos clínicos para varias enfermedades y afecciones, entre ellas:

Acromegalia , degeneración macular relacionada con la edad , enfermedad de Alzheimer , esclerosis lateral amiotrófica , retinitis pigmentosa autosómica dominante , beta talasemia , enfermedad cardiovascular , nivel elevado de lipoproteína(a) , [31] miopatía centronuclear , coagulopatías , fibrosis quística , distrofia muscular de Duchenne , diabetes , epidermólisis ampollosa distrófica , síndrome de quilomicronemia familiar , demencia frontotemporal , distrofia de Fuchs , hepatitis B , angioedema hereditario , hipertensión , nefropatía por IgA , neuropatía óptica hereditaria de Leber , atrofia multisistémica , enfermedad del hígado graso no alcohólico , enfermedad de Parkinson , cáncer de próstata , enfermedad de Stargardt , cánceres que expresan STAT3 , síndrome de Usher .

Desarrollo preclínico

Actualmente se están investigando varios ASO en modelos de enfermedad para la enfermedad de Alexander , [32] ATXN2 (gen) y FUS (gen) esclerosis lateral amiotrófica , síndrome de Angelman , [33] enfermedad de Lafora , linfoma , mieloma múltiple , distrofia miotónica , enfermedad de Parkinson , [34] enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher , [35] [36] y enfermedad priónica , [37] síndrome de Rett , [38] ataxia espinocerebelosa tipo 3 .

Véase también

Referencias

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