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titín

Estructura del sarcómero cardíaco , con titina.
Reconstrucción del filamento delgado (verde) y grueso del tejido cardíaco de mamíferos. La miosina está en azul, MyBP-C está en amarillo y la titina está en dos tonos de rojo (rojo oscuro para titina-alfa y rojo claro para titina-beta).

Titina [5] / ˈt aɪ tɪ n / (contracción de Tit an prote in ) (también llamada conectina ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TTN . [6] [7] La ​​titina es una proteína, de más de 1 µm de longitud, [8] que funciona como un resorte molecular responsable de la elasticidad pasiva del músculo . Comprende 244 dominios proteicos plegados individualmente conectados por secuencias peptídicas no estructuradas . [9] Estos dominios se despliegan cuando la proteína se estira y se vuelven a plegar cuando se elimina la tensión. [10]

La titina es importante en la contracción de los tejidos del músculo estriado . Conecta el disco Z con la línea M en el sarcómero . La proteína contribuye a la transmisión de fuerza en el disco Z y a la tensión en reposo en la región de la banda I. [11] Limita el rango de movimiento del sarcómero en tensión, contribuyendo así a la rigidez pasiva del músculo. Las variaciones en la secuencia de titina entre diferentes tipos de músculo estriado ( cardíaco o esquelético ) se han correlacionado con diferencias en las propiedades mecánicas de estos músculos. [6] [12]

La titina es la tercera proteína más abundante en el músculo (después de la miosina y la actina ), y un ser humano adulto contiene aproximadamente 0,5 kg de titina. [13] Con una longitud de ~27.000 a ~35.000 aminoácidos (dependiendo de la isoforma de empalme ), la titina es la proteína más grande conocida . [14] Además, el gen de la titina contiene el mayor número de exones (363) descubiertos en cualquier gen, [15] así como el exón más largo (17.106 pb ).

Descubrimiento

En 1954, Reiji Natori propuso la existencia de una estructura elástica en la fibra muscular para explicar el retorno al estado de reposo cuando los músculos se estiran y luego se relajan. [16] En 1977, Koscak Maruyama y sus compañeros de trabajo aislaron una proteína elástica de la fibra muscular a la que llamaron conectina. [17] Dos años más tarde, Kuan Wang y sus compañeros de trabajo identificaron una banda doble en un gel de electroforesis correspondiente a una proteína elástica de alto peso molecular a la que llamaron titina. [5] [18]

En 1990, Siegfried Labeit aisló un clon parcial de ADNc de titina. [7] Cinco años más tarde, Labeit y Bernhard Kolmerer determinaron la secuencia de ADNc de la titina cardíaca humana. [9] En 2001, Labeit y sus colegas determinaron la secuencia completa del gen de la titina humana. [15] [19]

Genética

El gen humano que codifica la titina se encuentra en el brazo largo del cromosoma 2 y contiene 363 exones, que en conjunto codifican 38.138 residuos de aminoácidos (4200 kDa). [15] Dentro del gen se encuentra una gran cantidad de exones PEVK (prolina-glutamato-valina-lisina -motivos estructurales abundantes ) de 84 a 99 nucleótidos de longitud, que codifican motivos conservados de 28 a 33 residuos que pueden representar unidades estructurales. del resorte de titina PEVK. El número de motivos PEVK en el gen de la titina parece haber aumentado durante la evolución, modificando aparentemente la región genómica responsable de las propiedades elásticas de la titina. [20]

Isoformas

Varias isoformas de titina se producen en diferentes tejidos del músculo estriado como resultado de un empalme alternativo . [21] Todas menos una de estas isoformas tienen una longitud de ~27 000 a ~36 000 residuos de aminoácidos. La excepción es la pequeña isoforma cardíaca novex-3, que tiene sólo 5.604 residuos de aminoácidos de longitud. La siguiente tabla enumera las isoformas de titina conocidas:

Estructura

La titina es la proteína más grande conocida; su variante humana consta de 34.350 aminoácidos , siendo el peso molecular de la isoforma "canónica" madura de la proteína de aproximadamente 3.816.030,05 Da . [22] Su homólogo de ratón es aún más grande y comprende 35.213 aminoácidos con un peso molecular de 3.906.487,6 Da . [23] Tiene un punto isoeléctrico teórico de 6,02. [22] La fórmula química empírica de la proteína es C 169,719 H 270,466 N 45,688 O 52,238 S 911 . [22] Tiene un índice de inestabilidad teórico (II) de 42,38, clasificando a la proteína como inestable. [22] Se predice que la vida media in vivo de la proteína , el tiempo que tarda la mitad de la cantidad de proteína en una célula en descomponerse después de su síntesis en la célula, es de aproximadamente 30 horas (en reticulocitos de mamíferos ). [21]

Dominios Titin Ig. a) Esquema de parte de un sarcómero b) Estructura de los dominios de Ig c) Topología de los dominios de Ig. [24]

La proteína Titina se encuentra entre el filamento grueso de miosina y el disco Z. [25] La titina consiste principalmente en una matriz lineal de dos tipos de módulos, también conocidos como dominios proteicos (244 copias en total): dominio de fibronectina tipo I, tipo III (132 copias) y dominio de inmunoglobulina tipo II (112 copias). [13] [9] Sin embargo, el número exacto de estos dominios es diferente en diferentes especies. Esta matriz lineal se organiza además en dos regiones:

La región C-terminal también contiene un dominio de serina quinasa [27] [28] que se conoce principalmente por adaptar el músculo a la tensión mecánica. [29] Es “sensible al estiramiento” y ayuda a reparar el estiramiento excesivo del sarcómero. [30] El terminal N (el extremo del disco Z) contiene una "repetición Z" que reconoce la actinina alfa 2 . [31]

La elasticidad de la región PEVK tiene contribuciones tanto entrópicas como entálpicas y se caracteriza por una longitud de persistencia del polímero y un módulo de estiramiento . [32] En extensiones bajas a moderadas, la elasticidad PEVK se puede modelar con un modelo estándar de elasticidad entrópica de cadena tipo gusano (WLC) . En extensiones altas, el estiramiento PEVK se puede modelar con un modelo WLC modificado que incorpora elasticidad entálpica. La diferencia entre la elasticidad de baja y alta elasticidad se debe al endurecimiento electrostático y a los efectos hidrofóbicos .

Incrustados entre los residuos de PEVK e Ig se encuentran los dominios N2A. [33]

Evolución

Los dominios de titina han evolucionado a partir de un ancestro común a través de muchos eventos de duplicación de genes. [34] La duplicación de dominios se vio facilitada por el hecho de que la mayoría de los dominios están codificados por exones únicos. Otras proteínas sarcoméricas gigantes formadas a partir de repeticiones de Fn3/Ig incluyen la obscurina y la miomesina . A lo largo de la evolución, la resistencia mecánica de la titina parece disminuir debido a la pérdida de enlaces disulfuro a medida que el organismo se vuelve más pesado. [35]

La banda Titin A tiene homólogos en invertebrados, como twitchin (unc-22) y projectin, que también contienen repeticiones de Ig y FNIII y un dominio de proteína quinasa. [30] Los eventos de duplicación de genes tuvieron lugar de forma independiente pero provenían de los mismos dominios ancestrales de Ig y FNIII. Se dice que la proteína titina fue la primera en separarse de la familia. [28] La proyectina de Drosophila , oficialmente conocida como doblada ( bt ), se asocia con letalidad al no poder escapar del ponche de huevo en algunas mutaciones, así como con cambios dominantes en los ángulos de las alas. [36] [37] [38]

Drosophila Titin, también conocida como Kettin o sallimus ( sls ), no contiene quinasas. Tiene funciones en la elasticidad tanto de los músculos como de los cromosomas. Es homólogo a la banda I de titina de vertebrados y contiene dominios PEVK de Ig, siendo las numerosas repeticiones un objetivo importante para el empalme. [39] También existe un homólogo de titina, ttn-1 , en C. elegans . [40] Tiene un dominio quinasa, algunas repeticiones Ig/Fn3 y repeticiones PEVT que son igualmente elásticas. [41]

Función

Modelo de filamento deslizante de contracción muscular. (Titin etiquetado en la parte superior derecha).

La titina es una proteína grande y abundante del músculo estriado. Las funciones principales de la titina son estabilizar el filamento grueso, centrarlo entre los filamentos delgados, evitar el estiramiento excesivo del sarcómero y hacer retroceder el sarcómero como un resorte después de estirarlo. [42] Una región del disco Z N-terminal y una región de la línea M C-terminal se unen a la línea Z y a la línea M del sarcómero , respectivamente, de modo que una sola molécula de titina abarca la mitad de la longitud de un sarcómero. La titina también contiene sitios de unión para proteínas asociadas a los músculos, por lo que sirve como plantilla de adhesión para el ensamblaje de la maquinaria contráctil en las células musculares. También ha sido identificada como una proteína estructural de los cromosomas . [43] [44] Existe una variabilidad considerable en las regiones de titina de la banda I, la línea M y el disco Z. La variabilidad en la región de la banda I contribuye a las diferencias en la elasticidad de diferentes isoformas de titina y, por tanto, a las diferencias en la elasticidad de diferentes tipos de músculos. De las muchas variantes de titina identificadas, cinco se describen con información de transcripción completa disponible. [6] [7]

La mutación dominante en TTN causa predisposición a hernias . [45]

La titina interactúa con muchas proteínas sarcoméricas , incluidas: [15]

Relevancia clínica

Las mutaciones en cualquier lugar dentro de la secuencia inusualmente larga de este gen pueden causar codones de parada prematuros u otros defectos. Las mutaciones de titina se asocian con miopatía hereditaria con insuficiencia respiratoria temprana, [46] [47] miopatía de aparición temprana con miocardiopatía fatal , [48] miopatía central con enfermedad cardíaca, miopatía centronuclear , distrofia muscular de cinturas tipo 2J, [49] familiar Miocardiopatía dilatada 9, [11] [50] Miocardiopatía hipertrófica y distrofia muscular tibial . [51] Investigaciones adicionales también sugieren que ninguna forma genéticamente relacionada de distrofia o miopatía puede excluirse de manera segura de ser causada por una mutación en el gen TTN. [49] Las mutaciones truncantes en pacientes con miocardiopatía dilatada se encuentran más comúnmente en la región A; aunque se podría esperar que los truncamientos en la región I aguas arriba impidan la traducción de la región A por completo, el empalme alternativo crea algunas transcripciones que no encuentran el codón de parada prematuro, lo que mejora su efecto. [52] Se demostró que los factores de empalme de ARNm , como RBM20 y SLM2 ( KHDRBS3 ), mediaban el empalme alternativo de ARNm de titina, lo que contribuye al desarrollo de insuficiencia cardíaca debido a miocardiopatías . [53] [54]

Los autoanticuerpos contra la titina se producen en pacientes con la enfermedad autoinmune Miastenia gravis . [55]

Interacciones

Se ha demostrado que la titina interactúa con:

Significado lingüístico

El nombre titin se deriva del griego titán (una deidad gigante, cualquier cosa de gran tamaño). [5]

Como la proteína más grande conocida, la titina también tiene el nombre IUPAC más largo de una proteína. El nombre químico completo de la forma canónica humana de titina, que comienza con metionilo ... y termina ... isoleucina , contiene 189.819 letras y a veces se afirma que es la palabra más larga del idioma inglés , o de cualquier idioma . [66] Sin embargo, los lexicógrafos consideran los nombres genéricos de compuestos químicos como fórmulas verbales en lugar de palabras en inglés. [67]

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Otras lecturas

enlaces externos

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .