El tejido adiposo pardo ( BAT ) o grasa parda constituye el órgano adiposo junto con el tejido adiposo blanco (o grasa blanca). [1] El tejido adiposo pardo se encuentra en casi todos los mamíferos.
La clasificación de la grasa parda se refiere a dos poblaciones celulares distintas con funciones similares. La primera comparte un origen embriológico común con las células musculares , que se encuentran en depósitos "clásicos" más grandes. La segunda se desarrolla a partir de adipocitos blancos que son estimulados por el sistema nervioso simpático . Estos adipocitos se encuentran intercalados en el tejido adiposo blanco y también se denominan "beige" o "brite" (por "marrón en blanco" [2] ). [3] [4] [5]
El tejido adiposo pardo es especialmente abundante en los recién nacidos y en los mamíferos que hibernan . [6] También está presente y es metabólicamente activo en los humanos adultos, [7] [8] pero su prevalencia disminuye a medida que los humanos envejecen. [9] Su función principal es la termorregulación . Además del calor producido por el temblor muscular, el tejido adiposo pardo produce calor por termogénesis sin temblor . La focalización terapéutica de la grasa parda para el tratamiento de la obesidad humana es un campo de investigación activo. [10] [11]
A diferencia de los adipocitos blancos , que contienen una única gota de lípido , los adipocitos marrones contienen numerosas gotas más pequeñas y una cantidad mucho mayor de mitocondrias (que contienen hierro ) , que le dan al tejido su color. [3] La grasa parda también contiene más capilares que la grasa blanca. Estos suministran oxígeno y nutrientes al tejido y distribuyen el calor producido por todo el cuerpo.
Ubicación y clasificación
La presencia de BAT en adultos humanos fue descubierta en 2003 durante exploraciones FDG-PET para detectar cánceres metastásicos. [12] [13] Utilizando estas exploraciones y datos de autopsias humanas, se han identificado varios depósitos. En los bebés, los depósitos de tejido adiposo marrón incluyen: interescapular, supraclavicular , suprarrenal , pericárdico , paraaórtico y alrededor del páncreas , riñón y tráquea . [14] Estos depósitos gradualmente se vuelven más parecidos a la grasa blanca durante la edad adulta. En los adultos, los depósitos que se detectan con mayor frecuencia en las exploraciones FDG-PET son los supraclaviculares , paravertebrales , mediastínicos , paraaórticos y suprarrenales . [15] [7] Queda por determinar si estos depósitos son tejido adiposo marrón "clásico" o grasa beige/brite. [16] [17]
En la literatura científica y popular, la grasa parda en los seres humanos se refiere a dos poblaciones celulares definidas tanto por su ubicación anatómica como por su morfología celular. Ambas comparten la presencia de pequeñas gotas de lípidos y numerosas mitocondrias ricas en hierro, lo que les da el aspecto pardo.
La grasa parda "clásica" se encuentra en depósitos muy vascularizados en ubicaciones anatómicas relativamente uniformes, como entre los omoplatos, alrededor de los riñones, el cuello y la zona supraclavicular, y a lo largo de la médula espinal. Es el más pequeño de los dos tipos y tiene numerosas gotitas de lípidos.
La grasa beige es el tipo de célula inducible por vía adrenérgica que se encuentra dispersa en todo el tejido adiposo. Tiene una mayor variabilidad en el tamaño de las gotas de lípidos y una mayor proporción de gotas de lípidos en las mitocondrias que la grasa blanca, lo que le da un aspecto marrón claro. [18] En modelos de organoides humanos y de ratones, se informó que EPAC1 (proteínas de intercambio activadas directamente por AMPc) aumentaba preferentemente la producción de grasa beige en relación con el tejido adiposo blanco. [19]
Desarrollo
Las células de grasa parda provienen de la capa media del embrión, el mesodermo , que también es fuente de los miocitos (células musculares), los adipocitos y los condrocitos (células del cartílago).
La población clásica de células de grasa parda y células musculares parecen derivar de la misma población de células madre en el mesodermo, mesodermo paraxial. Ambas tienen la capacidad intrínseca de activar el promotor del factor miogénico 5 (Myf5), un rasgo solo asociado con los miocitos y esta población de grasa parda. Los progenitores de las células de grasa blanca tradicionales y la grasa parda inducida adrenérgicamente no tienen la capacidad de activar el promotor Myf5. Tanto los adipocitos como los adipocitos pardos pueden derivar de los pericitos , las células que rodean los vasos sanguíneos que recorren el tejido adiposo blanco. [3] [20] Cabe destacar que esto no es lo mismo que la presencia de la proteína Myf5, que está involucrada en el desarrollo de muchos tejidos.
Además, las células musculares que se cultivaron con el factor de transcripción PRDM16 se convirtieron en células de grasa marrón, y las células de grasa marrón sin PRDM16 se convirtieron en células musculares. [3]
Función
Las mitocondrias de una célula eucariota utilizan combustibles para producir trifosfato de adenosina (ATP). Este proceso implica almacenar energía en forma de gradiente de protones , también conocido como fuerza motriz de protones (PMF), a través de la membrana interna mitocondrial. Esta energía se utiliza para sintetizar ATP cuando los protones fluyen a través de la membrana (a favor de su gradiente de concentración) a través del complejo de ATP sintasa ; esto se conoce como quimiosmosis .
En los endotermos , el calor corporal se mantiene enviando señales a las mitocondrias para que permitan que los protones regresen a lo largo del gradiente sin producir ATP (fuga de protones). Esto puede ocurrir porque existe una ruta de retorno alternativa para los protones a través de una proteína desacopladora en la membrana interna. Esta proteína, conocida como proteína desacopladora 1 ( termogenina ), facilita el retorno de los protones después de que hayan sido bombeados activamente fuera de la matriz mitocondrial por la cadena de transporte de electrones . Esta ruta alternativa para los protones desacopla la fosforilación oxidativa y la energía en la PMF se libera en forma de calor.
Hasta cierto punto, todas las células endotérmicas emiten calor, especialmente cuando la temperatura corporal está por debajo de un umbral regulador. Sin embargo, el tejido adiposo pardo está altamente especializado para esta termogénesis sin escalofríos . En primer lugar, cada célula tiene un mayor número de mitocondrias en comparación con las células más típicas. En segundo lugar, estas mitocondrias tienen una concentración de termogenina más alta de lo normal en la membrana interna.
Bebés
En los neonatos (recién nacidos), la grasa parda constituye aproximadamente el 5% de la masa corporal y se encuentra en la espalda, a lo largo de la mitad superior de la columna vertebral y hacia los hombros. Es de gran importancia evitar la hipotermia , ya que el frío letal es un importante riesgo de muerte para los neonatos prematuros. Numerosos factores hacen que los bebés sean más susceptibles al frío que los adultos:
Una mayor relación entre la superficie corporal (proporcional a la pérdida de calor) y el volumen corporal (proporcional a la producción de calor)
Una mayor superficie proporcional de la cabeza
Una baja cantidad de musculatura y la incapacidad de temblar.
Falta de aislamiento térmico, por ejemplo, grasa subcutánea y vello corporal fino (especialmente en niños nacidos prematuramente)
Incapacidad para alejarse de áreas frías, corrientes de aire o materiales que drenan el calor.
Incapacidad de utilizar formas adicionales de mantenerse caliente (por ejemplo, secarse la piel, ponerse ropa, trasladarse a zonas más cálidas o realizar ejercicio físico)
Un sistema nervioso que no está completamente desarrollado y que no responde rápidamente y/o adecuadamente al frío (por ejemplo, contrayendo los vasos sanguíneos en la piel y justo debajo de ella: vasoconstricción ).
La producción de calor en la grasa parda proporciona al bebé un medio alternativo de regulación del calor.
Se creía que, después de que los bebés crecen, la mayoría de las mitocondrias (que son responsables del color marrón) en el tejido adiposo marrón desaparecen, y el tejido se vuelve similar en función y apariencia a la grasa blanca. En casos raros, la grasa marrón continúa creciendo, en lugar de involucionar ; esto conduce a un tumor conocido como hibernoma . Ahora se sabe que la grasa marrón no está relacionada con la grasa blanca, sino con el músculo esquelético. [21] [22] [23]
Estudios realizados con tomografías por emisión de positrones en adultos humanos han demostrado que el tejido adiposo pardo sigue estando presente en la mayoría de los adultos en la parte superior del pecho y el cuello (especialmente en la zona paravertebral). Los depósitos restantes se hacen más visibles (lo que aumenta la captación del trazador, lo que significa que son más activos metabólicamente) con la exposición al frío, y menos visibles si se administra un betabloqueante adrenérgico antes de la tomografía. Estos descubrimientos podrían conducir a nuevos métodos de pérdida de peso , ya que la grasa parda toma calorías de la grasa normal y las quema. Los científicos han podido estimular el crecimiento de la grasa parda en ratones. [24] [25] [26] [27] Un estudio de ratones knock out de APOE mostró que la exposición al frío podría promover el crecimiento y la inestabilidad de la placa aterosclerótica . [28] Los ratones del estudio estuvieron sometidos a bajas temperaturas sostenidas de 4 °C durante 8 semanas, lo que puede haber causado un estado de estrés, debido a un cambio rápido forzado en lugar de una aclimatación segura, que se puede utilizar para comprender el efecto en los humanos adultos de reducciones modestas de la temperatura ambiente de solo 5 a 10 °C. Además, varios estudios más recientes han documentado los beneficios sustanciales de la exposición al frío en múltiples especies, incluidos los humanos; por ejemplo, los investigadores concluyeron que "la activación del tejido adiposo marrón es una poderosa vía terapéutica para mejorar la hiperlipidemia y proteger de la aterosclerosis" [29] y que la activación de la grasa marrón reduce los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol y atenúa el desarrollo de la aterosclerosis inducida por la dieta. [30]
Se necesitan estudios a largo plazo en adultos humanos para establecer un equilibrio entre los beneficios y los riesgos, en combinación con la investigación histórica de las condiciones de vida de las generaciones humanas recientes antes del aumento actual de la mala salud relacionada con la acumulación excesiva de grasa blanca. Se ha demostrado que los enfoques farmacológicos que utilizan agonistas de los receptores β3-adrenérgicos mejoran la actividad metabólica de la glucosa del tejido adiposo pardo en roedores. [31] [32] [33]
Además, las investigaciones han demostrado que:
La activación del tejido adiposo marrón mejora la homeostasis de la glucosa [34] y la sensibilidad a la insulina en humanos [35], lo que sugiere que cualquier persona con una función de insulina deteriorada podría beneficiarse de la activación del BAT; sin embargo, existe una aplicación más amplia dada la investigación que muestra que incluso la glucosa en sangre levemente elevada en humanos sanos no diabéticos se asocia con daño a lo largo del tiempo de muchos órganos como los ojos, los tendones, el sistema endotelial/cardiovascular y el cerebro, [36] [37] [38] y da como resultado niveles más altos de productos finales de glicación avanzada dañinos .
La activación del tejido adiposo pardo puede desempeñar un papel importante en la salud ósea y la densidad ósea . [39] [40]
La activación del tejido adiposo pardo a través de la exposición al frío aumenta los niveles de adiponectina ; tan solo dos horas de exposición al frío dieron como resultado un aumento del 70 % en la adiponectina circulante en hombres adultos. [41] Se ha descubierto que los centenarios (tanto hombres como mujeres) y sus descendientes tienen una genética que aumenta la adiponectina y tienen niveles más altos de adiponectina circulante, lo que sugiere un vínculo entre la longevidad y la producción de adiponectina. [42] Además, las altas concentraciones de adiponectina plasmática en los centenarios se asociaron con indicadores metabólicos favorables y con niveles más bajos de proteína C reactiva y E-selectina. [43]
La exposición al frío aumenta la irisina circulante . [44] La irisina mejora la sensibilidad a la insulina, aumenta la calidad y cantidad ósea [ aclaración necesaria ] , está involucrada en la construcción de masa muscular magra y ayuda a reducir la obesidad al convertir la grasa blanca en grasa marrón, [45] proporcionando muchos de los mismos beneficios del ejercicio. [46] Los centenarios sanos se caracterizan por un aumento de los niveles séricos de irisina, mientras que se encontró que los niveles de esta hormona eran significativamente más bajos en pacientes jóvenes con infarto de miocardio. Estos hallazgos pueden impulsar una mayor investigación sobre el papel que desempeña la irisina no solo en los trastornos vasculares sino también en la modulación de la esperanza de vida. [47]
Se ha documentado que la producción del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21) es una vía hacia la longevidad. [48] La activación del BAT a través de la exposición al frío regula positivamente el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) circulante en humanos en un 37 %. [44] El FGF21 mejora la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa [49], lo que puede explicar parcialmente sus beneficios en la promoción de la longevidad.
En temperaturas ambientales basales, HDAC3 prepara la expresión de UCP1 y el programa termogénico de la grasa parda para asegurar la supervivencia al frío agudo a través de la desacetilación y activación de PGC-1alfa . [50]
El tejido adiposo pardo interescapular se conoce comúnmente e inapropiadamente como la glándula hibernante . [56] Aunque muchos creen que es un tipo de glándula , en realidad es una colección de tejidos adiposos que se encuentran entre las escápulas de los mamíferos roedores. [57] Compuesto de tejido adiposo pardo y dividido en dos lóbulos, se asemeja a una glándula primitiva, que regula la producción de una variedad de hormonas . [58] [59] [60] La función del tejido parece estar involucrada en el almacenamiento de cadenas lipídicas medianas a pequeñas para el consumo durante la hibernación , la estructura lipídica más pequeña permite una ruta más rápida de producción de energía que la glucólisis .
En estudios en los que se lesionó el tejido adiposo marrón interescapular de ratas, se demostró que las ratas tenían dificultades para regular su peso corporal normal. [60]
Los pequeños mamíferos más longevos, los murciélagos (30 años) y las ratas topo desnudas (32 años), tienen niveles notablemente altos de tejido adiposo marrón y actividad del tejido adiposo marrón. [61] [62] [63] [64] [65] Sin embargo, es poco probable que la grasa parda desempeñe un papel en la regulación de la temperatura corporal de muchos mamíferos de gran tamaño, ya que el gen UCP1 , que codifica la proteína termogénica clave del tejido, se ha inactivado en varios linajes (por ejemplo , caballos , elefantes , vacas marinas , ballenas y damanes ). Una relación reducida entre la superficie y el volumen entre las especies de gran tamaño disminuye la pérdida de calor en el frío, lo que disminuye las demandas termogénicas necesarias para defender las temperaturas corporales. La pérdida de UCP1 en otras especies (por ejemplo, pangolines , armadillos , perezosos y osos hormigueros ) puede estar relacionada con presiones de selección que favorecen tasas metabólicas bajas. [66]
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Enlaces externos
Imagen de histología: 04901lob – Sistema de aprendizaje de histología de la Universidad de Boston – “Tejido conectivo: adipocitos multiloculares (marrones)”
