stringtranslate.com

FNDC5

La proteína 5 que contiene el dominio tipo III de fibronectina , precursora de la irisina , es una glicoproteína transmembrana tipo I codificada por el gen FNDC5 . [5] [6] [7] La ​​irisina es una versión escindida de FNDC5, llamada así por la diosa mensajera griega Iris . [7]

La proteína 5 que contiene el dominio de fibronectina es una proteína de membrana que comprende un dominio citoplasmático corto, un segmento transmembrana y un ectodominio que consiste en un dominio de fibronectina tipo III (FNIII) de ~100 kDa. [8]

Historia

FNDC5 se descubrió por primera vez en 2002 durante una búsqueda genómica de dominios de fibronectina tipo III [9] e independientemente, en una búsqueda de proteínas peroxisomales . [5] [10]

Se propuso escindir el ectodominio para dar una hormona peptídica soluble llamada irisina. Por otra parte, se propuso que la irisina se secreta desde el músculo en respuesta al ejercicio y puede mediar algunos efectos beneficiosos del ejercicio en humanos y se ha sugerido el potencial para generar pérdida de peso y bloquear la diabetes. [7] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] Otros cuestionaron estos hallazgos. [5] [18] [19] [ 20] Una revisión de 2021 destaca nuevos descubrimientos de la irisina en la función cerebral y la remodelación ósea, pero critica todos los estudios que utilizan ensayos de anticuerpos comerciales para medir las concentraciones de irisina. También plantea la pregunta de cómo podría surgir una hormona del ejercicio en la evolución. [21] Poco después, un estudio que utilizó ratones knock out de FNDC5 , así como una elevación artificial de los niveles circulantes de irisina, mostró que la irisina confiere efectos cognitivos beneficiosos al ejercicio físico y que puede servir como mimético del ejercicio en ratones. Por lo tanto, se investiga este sistema regulador para posibles intervenciones destinadas a mejorar la función cognitiva o aliviar la enfermedad de Alzheimer . [22] [23] [24]

Biosíntesis y secreción

El gen FNDC5 codifica una prohormona, una proteína de membrana de tipo I de un solo paso (humana, 212 aminoácidos ; ratón y rata, 209 aminoácidos) que se regula positivamente con el ejercicio muscular y sufre un procesamiento postraduccional para generar irisina. La secuencia de la proteína incluye un péptido señal, un dominio único de fibronectina tipo III y un dominio hidrofóbico C-terminal que está anclado en la membrana celular.

La producción de irisina es similar a la liberación de otras hormonas y polipéptidos similares a hormonas, como el factor de crecimiento epidérmico y el TGF alfa , a partir de precursores transmembrana. Después de que se elimina el péptido señal N-terminal , el péptido se escinde proteolíticamente de la fracción C-terminal, se glicosila y se libera como una hormona de 112 aminoácidos (en humanos, aminoácidos 32-143 de la proteína de longitud completa; en ratones y ratas, aminoácidos 29-140) que comprende la mayor parte de la región de repetición FNIII. La proteasa/enzima responsable de la escisión de FNDC5 a su forma secretada, irisina, no se ha identificado. [8]

La secuencia de irisina está muy conservada en los mamíferos; las secuencias humanas y murinas son idénticas. [7] Sin embargo, el codón de inicio de FNDC5 humano está mutado a ATA. Esto hace que FNDC5 humano se exprese potencialmente en dos versiones:

Un estudio de espectrometría de masas informó niveles de irisina de ~3 ng/ml en plasma humano, un nivel similar al de otras hormonas humanas clave, como la insulina. El mismo estudio informa que la forma principal en plasma es la forma ATA, como se esperaba para la presencia de péptidos señal. [8] No hay ningún estudio comparable de los niveles de irisina en otros animales.

Función

El ejercicio provoca un aumento de la expresión en el músculo del coactivador 1 alfa del receptor activado por el proliferador de peroxisomas ( PGC-1alfa ), que está involucrado en la adaptación al ejercicio. En ratones, esto provoca la producción de la proteína FNDC5 que se escinde para dar un nuevo producto, la irisina. [7] [13] Debido a su producción a través de un mecanismo iniciado por la contracción muscular, la irisina ha sido clasificada como una mioquina . [25]

Tejidos

Gordo

Con base en los hallazgos de que FNDC5 induce la expresión de termogenina en las células grasas , la sobreexpresión de FNDC5 en el hígado de ratones previene el aumento de peso inducido por la dieta y los niveles de ARNm de FNDC5 están elevados en muestras de músculo humano después del ejercicio, se ha propuesto que la irisina promueve la conversión de grasa blanca a grasa marrón en humanos, lo que la convertiría en una hormona promotora de la salud. [11] [12] [26] Si bien esta propuesta ha sido cuestionada [27] por la evidencia que encuentra que FNDC5 se regula positivamente solo en humanos ancianos altamente activos, [18] la literatura más reciente ha respaldado la hipótesis de que FNDC5 y la irisina tienen un papel necesario en los beneficios relacionados con el ejercicio. [26] [6]

Huesos

En ratones, la irisina se libera del músculo esquelético durante el ejercicio y actúa directamente sobre el hueso al aumentar la densidad mineral ósea cortical, el perímetro óseo y el momento polar de inercia. [28] La irisina regula la remodelación ósea [29] y el metabolismo óseo en modelos animales y humanos. [30]

Efectos cognitivos

Se ha demostrado que la irisina es un regulador crítico de los efectos cognitivos beneficiosos del ejercicio físico en roedores. [24]

Interacciones moleculares

Se sabe que el FNDC5 interactúa con varias moléculas diferentes. En los efectos relacionados con el ejercicio, PGC-1alfa induce la expresión del gen FNDC5 a través de la disponibilidad de ERRα y el ejercicio conduce a un aumento de la transcripción de Pgc-1α y Errα, lo que aumenta la transcripción de Fndc5. [15] Además, el FNDC5 es un regulador positivo de la expresión de BDNF y puede influir en la expresión de BDNF en el cerebro incluso cuando se administra periféricamente mediante vectores adenovirales. [15]

La irisina promueve la conversión del tejido adiposo blanco (WAT) en tejido adiposo marrón (BAT) al aumentar la expresión de UCP1 . [7] Un estudio in vitro de 2016 del tejido de células grasas blancas y marrones encontró una regulación positiva relacionada con la dosis de una proteína llamada UCP1 que contribuye al oscurecimiento de la grasa blanca y encontró otros marcadores que indicarían que las células blancas se estaban oscureciendo y que las células grasas eran metabólicamente más activas. Muchas de las células madre se convirtieron en un tipo de célula que madura hasta convertirse en hueso. El tejido tratado con irisina produjo aproximadamente un 40 por ciento menos de células grasas maduras. [7]

La irisina también interactúa con el BDNF en términos de regular sus niveles en el cerebro. [15] [31] En un estudio reciente, se observó que la expresión del BDNF en las células nerviosas primarias del hipocampo disminuía a medida que aumentaba la concentración de glucosa y el tiempo de exposición a la glucosa, o en las condiciones de las ratas diabéticas. La vitalidad de estas células nerviosas primarias del hipocampo de las ratas diabéticas disminuyó notablemente cuando los niveles de BDNF eran bajos, pero mejoró después del tratamiento con irisina. Por lo tanto, se descubrió que la irisina regulaba positivamente la expresión del BDNF e influía negativamente en los niveles de GHbA1c (hemoglobina glucosilada humana A1c) y AGE , lo que sugiere que la irisina influye en la disfunción cognitiva en ratas con diabetes tipo 2 al regular la expresión del BDNF y el glucometabolismo. [31] Parece que estas proteínas están conectadas y relacionadas entre sí en términos de enfermedades cardiovasculares/metabólicas, como la hipertensión y la diabetes .

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000160097 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000001334 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc Erickson HP (octubre de 2013). "Irisina y FNDC5 en retrospectiva: ¿una hormona del ejercicio o un receptor transmembrana?". Adipocyte . 2 (4): 289–293. doi :10.4161/adip.26082. PMC 3774709 . PMID  24052909. 
  6. ^ ab Farrash W, Brook M, Crossland H, Phillips BE, Cegielski J, Wilkinson DJ, et al. (junio de 2020). "Impactos de la sobreexpresión de Fndc5/irisina en las extremidades traseras de la rata en el metabolismo del tejido muscular y adiposo". Revista estadounidense de fisiología. Endocrinología y metabolismo . 318 (6): E943–E955. doi :10.1152/ajpendo.00034.2020. PMC 7311674. PMID  32369414 . 
  7. ^ abcdefg Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, et al. (enero de 2012). "Una mioquina dependiente de PGC1-α que impulsa el desarrollo de la grasa blanca y la termogénesis, similar al de la grasa parda". Nature . 481 (7382): 463–468. Bibcode :2012Natur.481..463B. doi :10.1038/nature10777. PMC 3522098 . PMID  22237023. 
  8. ^ abc Jedrychowski MP, Wrann CD, Paulo JA, Gerber KK, Szpyt J, Robinson MM, et al. (octubre de 2015). "Detección y cuantificación de irisina humana circulante mediante espectrometría de masas en tándem". Metabolismo celular . 22 (4): 734–740. doi :10.1016/j.cmet.2015.08.001. PMC 4802359 . PMID  26278051. 
  9. ^ Teufel A, Malik N, Mukhopadhyay M, Westphal H (septiembre de 2002). "Frcp1 y Frcp2, dos nuevos genes que contienen repeticiones de fibronectina tipo III". Gene . 297 (1–2): 79–83. doi :10.1016/S0378-1119(02)00828-4. PMID  12384288.
  10. ^ Ferrer-Martínez A, Ruiz-Lozano P, Chien KR (junio de 2002). "PeP de ratón: una nueva proteína peroxisomal relacionada con la diferenciación y el desarrollo de los mioblastos". Dinámica del desarrollo . 224 (2): 154–167. doi : 10.1002/dvdy.10099 . PMID  12112469. S2CID  42445530.
  11. ^ ab Courage KH. "Una hormona recién descubierta potencia los efectos del ejercicio y podría ayudar a combatir la diabetes". Observaciones. Scientific American . Consultado el 12 de enero de 2012 .
  12. ^ ab Park A (8 de abril de 2009). "Grasa parda: ¿una grasa que ayuda a perder peso?". Salud y ciencia. Time . Archivado desde el original el 11 de abril de 2009. Consultado el 12 de enero de 2012 .
  13. ^ ab Reynolds G (11 de enero de 2012). "La hormona del ejercicio puede combatir la obesidad y la diabetes". The New York Times . Consultado el 12 de enero de 2012 .
  14. ^ Zhang Y, Li R, Meng Y, Li S, Donelan W, Zhao Y, et al. (febrero de 2014). "La irisina estimula el oscurecimiento de los adipocitos blancos a través de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 MAP quinasa y la quinasa ERK MAP quinasa". Diabetes . 63 (2): 514–525. doi : 10.2337/db13-1106 . PMID  24150604.
  15. ^ abcd Wrann CD, White JP, Salogiannnis J, Laznik-Bogoslavski D, Wu J, Ma D, et al. (noviembre de 2013). "El ejercicio induce BDNF hipocampal a través de una vía PGC-1α/FNDC5". Metabolismo celular . 18 (5): 649–659. doi :10.1016/j.cmet.2013.09.008. PMC 3980968 . PMID  24120943. 
  16. ^ Wu J, Boström P, Sparks LM, Ye L, Choi JH, Giang AH, et al. (julio de 2012). "Los adipocitos beige son un tipo distinto de célula grasa termogénica en ratones y humanos". Cell . 150 (2): 366–376. doi :10.1016/j.cell.2012.05.016. PMC 3402601 . PMID  22796012. 
  17. ^ Zhang Y, Xie C, Wang H, Foss RM, Clare M, George EV, et al. (agosto de 2016). "La irisina ejerce efectos duales sobre el oscurecimiento y la adipogénesis de los adipocitos blancos humanos". Revista estadounidense de fisiología. Endocrinología y metabolismo . 311 (2): E530–E541. doi :10.1152/ajpendo.00094.2016. PMID  27436609. S2CID  3433786.
  18. ^ ab Timmons JA, Baar K, Davidsen PK, Atherton PJ (agosto de 2012). "¿Es la irisina un gen del ejercicio humano?". Nature . 488 (7413): E9-10, discusión E10-1. Bibcode :2012Natur.488E...9T. doi :10.1038/nature11364. PMID  22932392. S2CID  4415979.
  19. ^ Albrecht E, Norheim F, Thiede B, Holen T, Ohashi T, Schering L, et al. (marzo de 2015). "Irisina: un mito más que una mioquina inducible por el ejercicio". Scientific Reports . 5 : 8889. Bibcode :2015NatSR...5E8889A. doi :10.1038/srep08889. PMC 4352853 . PMID  25749243. 
  20. ^ Raschke S, Elsen M, Gassenhuber H, Sommerfeld M, Schwahn U, Brockmann B, et al. (2013). López-Lluch G (ed.). "Evidencia contra un efecto beneficioso de la irisina en humanos". MÁS UNO . 8 (9): e73680. Código Bib : 2013PLoSO...873680R. doi : 10.1371/journal.pone.0073680 . PMC 3770677 . PMID  24040023. 
  21. ^ Maak S, Norheim F, Drevon CA, Erickson HP (julio de 2021). "Progresos y desafíos en la biología de FNDC5 e irisina". Endocrine Reviews . 42 (4): 436–456. doi :10.1210/endrev/bnab003. PMC 8284618 . PMID  33493316. 
  22. ^ "Se ha descubierto que la hormona irisina confiere beneficios del ejercicio a la función cognitiva". medicalxpress.com . Consultado el 21 de septiembre de 2021 .
  23. ^ Reynolds G (25 de agosto de 2021). "Cómo el ejercicio puede ayudar a mantener nuestra memoria aguda". The New York Times . Consultado el 21 de septiembre de 2021 .
  24. ^ ab Islam MR, Valaris S, Young MF, Haley EB, Luo R, Bond SF, et al. (agosto de 2021). "La hormona del ejercicio irisina es un regulador crítico de la función cognitiva". Nature Metabolism . 3 (8): 1058–1070. doi :10.1038/s42255-021-00438-z. PMC 10317538 . PMID  34417591. S2CID  237254736. 
  25. ^ Pedersen BK, Febbraio MA (octubre de 2008). "El músculo como órgano endocrino: enfoque en la interleucina-6 derivada del músculo". Physiological Reviews . 88 (4): 1379–1406. doi :10.1152/physrev.90100.2007. PMID  18923185.
  26. ^ ab Xiong Y, Wu Z, Zhang B, Wang C, Mao F, Liu X, et al. (mayo de 2019). "La pérdida de función de Fndc5 atenúa el oscurecimiento inducido por el ejercicio del tejido adiposo blanco en ratones". FASEB Journal . 33 (5): 5876–5886. doi : 10.1096/fj.201801754RR . PMID  30721625. S2CID  73444056.
  27. ^ Servick K (marzo de 2015). "Biomedicina. Problemas para la 'hormona del ejercicio'". Science . 347 (6228): 1299. doi : 10.1126/science.347.6228.1299 . PMID  25792309.
  28. ^ Colaianni G, Cuscito C, Mongelli T, Pignataro P, Buccoliero C, Liu P, et al. (septiembre de 2015). "La miocina irisina aumenta la masa ósea cortical". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (39): 12157–12162. Bibcode :2015PNAS..11212157C. doi : 10.1073/pnas.1516622112 . PMC 4593131 . PMID  26374841. 
  29. ^ Kim H, Wrann CD, Jedrychowski M, Vidoni S, Kitase Y, Nagano K, et al. (diciembre de 2018). "La irisina media los efectos sobre los huesos y la grasa a través de los receptores de integrina αV". Cell . 175 (7): 1756–1768.e17. doi :10.1530/ey.16.15.15. PMC 6298040 . PMID  30550785. 
  30. ^ Colaianni G, Sanesi L, Storlino G, Brunetti G, Colucci S, Grano M (mayo de 2019). "Irisina y hueso: de estudios preclínicos a la evaluación de sus niveles circulantes en diferentes poblaciones de sujetos humanos". Cells . 8 (5): 451. doi : 10.3390/cells8050451 . PMC 6562988 . PMID  31091695. 
  31. ^ ab Huang L, Yan S, Luo L, Yang L (febrero de 2019). "La irisina regula la expresión de BDNF y el glucometabolismo en ratas diabéticas". Molecular Medicine Reports . 19 (2): 1074–1082. doi :10.3892/mmr.2018.9743. PMC 6323232 . PMID  30569121.