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Factor de crecimiento de fibroblastos 21

El factor de crecimiento de fibroblastos 21 ( FGF-21 ) es una proteína que en los mamíferos está codificada por el gen FGF21 . [5] [6] La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y específicamente un miembro de la subfamilia endocrina que incluye FGF23 y FGF15/19. FGF21 es el agonista endógeno primario del receptor FGF21, que está compuesto por los correceptores receptor 1 de FGF y β-Klotho . [7]

Los miembros de la familia FGF poseen amplias actividades mitogénicas y de supervivencia celular y están involucrados en una variedad de procesos biológicos que incluyen el desarrollo embrionario , el crecimiento celular, la morfogénesis , la reparación de tejidos, el crecimiento tumoral y la invasión. [6] Los FGF actúan a través de una familia de cuatro receptores de FGF. La unión es complicada y requiere tanto la interacción de la molécula de FGF con un receptor de FGF como la unión a la heparina a través de un dominio de unión a heparina. Los FGF endocrinos carecen de un dominio de unión a heparina y, por lo tanto, pueden liberarse en la circulación.

El FGF21 es una hepatocina (es decir, una hormona secretada por el hígado ) que regula la ingesta de azúcar simple y las preferencias por alimentos dulces a través de la señalización mediante los receptores FGF21 en el núcleo paraventricular del hipotálamo y se correlaciona con una neurotransmisión de dopamina reducida dentro del núcleo accumbens . [8] [9] [10]

Se ha identificado un polimorfismo de un solo nucleótido del gen FGF21 –la variante FGF21 rs838133 (frecuencia 44,7%)– como un mecanismo genético responsable del fenotipo conductual del gusto por lo dulce , un rasgo asociado con los antojos de dulces y el alto consumo de azúcar, tanto en humanos como en ratones. [11] [12] [13]

Regulación

Diagrama de regulación del FGF21
Mecanismo de regulación del metabolismo mediado por FGF21

La actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa 2 (HMGCS2) mitocondrial induce específicamente la FGF21 . La forma oxidada de los cuerpos cetónicos (acetoacetato) en un medio de cultivo también induce la FGF21, posiblemente a través de un mecanismo dependiente de la sirtuina 1 (SIRT1). [14] También se ha demostrado que la actividad de la HMGCS2 aumenta con la desacetilación de las lisinas 310, 447 y 473 a través de la SIRT3 en las mitocondrias. [15]

Si bien el FGF21 se expresa en numerosos tejidos, incluidos el hígado, el tejido adiposo marrón , el tejido adiposo blanco (WAT) y el páncreas, los niveles circulantes de FGF21 se derivan específicamente del hígado en ratones. [16] En el hígado, la expresión de FGF21 está regulada por PPARα [17] y los niveles aumentan sustancialmente tanto con el ayuno como con el consumo de dietas cetogénicas .

El receptor X del hígado (LXR) reprime el FGF21 en humanos a través de un elemento de respuesta LXR ubicado entre -37 y -22 pb en el promotor FGF21 humano. [18]

Función

El FGF21 estimula la captación de glucosa en los adipocitos , pero no en otros tipos de células. [19] Este efecto es aditivo a la actividad de la insulina . El tratamiento de los adipocitos con FGF21 está asociado con la fosforilación de FRS2 , una proteína que vincula los receptores de FGF a la vía de la quinasa Ras/MAP . La inyección de FGF21 en ratones ob/ob da como resultado un aumento de Glut1 en el tejido adiposo . El FGF21 también protege a los animales de la obesidad inducida por la dieta cuando se sobreexpresa en ratones transgénicos y reduce los niveles de glucosa y triglicéridos en sangre cuando se administra a roedores diabéticos . [19] El tratamiento de animales con FGF21 da como resultado un mayor gasto de energía, utilización de grasas y excreción de lípidos. [20]

β-Klotho ( KLB ) funciona como un cofactor esencial para la actividad de FGF21. [21]

En las vacas, el FGF21 plasmático fue casi indetectable al final de la gestación (LP), alcanzó su punto máximo en el parto y luego se estabilizó en concentraciones más bajas y crónicamente elevadas durante la lactancia temprana (EL). El FGF21 plasmático aumentó de manera similar en ausencia de parto cuando se indujo un estado de déficit de energía mediante la restricción de alimento en vacas lecheras en la lactancia tardía, lo que implica la insuficiencia energética como causa del FGF21 crónicamente elevado en la EL. El hígado fue la principal fuente de FGF21 plasmático al comienzo de la lactancia con poca o ninguna contribución del WAT , el músculo esquelético y la glándula mamaria. La expresión significativa del correceptor de FGF21 β-Klotho se restringió al hígado y al WAT en un estudio de 15 tejidos que incluían la glándula mamaria. La expresión de β-Klotho y su subconjunto de receptores FGF interactuantes se vio afectada modestamente por la transición de LP a EL en el hígado, pero no en el WAT. [22]

Importancia clínica

Los niveles séricos de FGF-21 aumentaron significativamente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), lo que puede indicar un papel en la patogénesis de la DM2. [23] Los niveles elevados también se correlacionan con el contenido de grasa hepática en la enfermedad del hígado graso no alcohólico [24] y se correlacionan positivamente con el IMC en humanos, lo que sugiere que la obesidad es un estado resistente al FGF21. [25]

Se ha identificado un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) del gen FGF21 –la variante FGF21 rs838133 (frecuencia 44,7%)– como un mecanismo genético responsable del fenotipo conductual del gusto por lo dulce , un rasgo asociado con los antojos de dulces y el alto consumo de azúcar, tanto en humanos como en ratones. [11] [12] [13]

Estudios en animales

Los ratones que carecen de FGF21 no logran inducir completamente la expresión de PGC-1α en respuesta a un ayuno prolongado y presentan gluconeogénesis y cetogénesis deterioradas . [26]

El FGF21 estimula la fosforilación del sustrato 2 del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos y ERK1/2 en el hígado. El tratamiento agudo con FGF21 indujo la expresión hepática de reguladores clave de la gluconeogénesis, el metabolismo lipídico y la cetogénesis, entre ellos la glucosa-6-fosfatasa, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa tipo 1 y la carnitina palmitoiltransferasa 1α. Además, la inyección de FGF21 se asoció con una disminución de los niveles circulantes de insulina y ácidos grasos libres. El tratamiento con FGF21 indujo la expresión de ARNm y proteína de PGC-1α, pero en ratones la expresión de PGC-1α no fue necesaria para el efecto de FGF21 sobre el metabolismo de la glucosa. [27]

En ratones, el FGF21 se induce fuertemente en el hígado por el ayuno prolongado a través de PPAR-alfa y, a su vez, induce el coactivador transcripcional PGC-1α y estimula la gluconeogénesis hepática, la oxidación de ácidos grasos y la cetogénesis. El FGF21 también bloquea el crecimiento somático y sensibiliza a los ratones a un estado de letargo similar a la hibernación, desempeñando un papel clave en la provocación y coordinación de la respuesta de inanición adaptativa. La expresión de FGF21 también se induce en el tejido adiposo blanco por PPAR-gamma , lo que puede indicar que también regula el metabolismo en el estado de alimentación. [28] El FGF21 se induce tanto en roedores como en humanos que consumen una dieta baja en proteínas. [29] [30] La expresión de FGF21 también se induce por dietas con niveles reducidos de los aminoácidos dietéticos esenciales metionina [31] [32] o treonina, [33] o con niveles reducidos de aminoácidos de cadena ramificada. [34]

La activación de AMPK y SIRT1 por FGF21 en los adipocitos mejoró la capacidad oxidativa mitocondrial, como lo demuestran los aumentos en el consumo de oxígeno, la actividad de la citrato sintasa y la inducción de genes metabólicos clave. Los efectos de FGF21 en la función mitocondrial requieren la serina/treonina quinasa 11 (STK11/LKB1), que activa AMPK. La inhibición de las actividades de AMPK, SIRT1 y PGC-1α atenuó los efectos de FGF21 en el consumo de oxígeno y la expresión génica, lo que indica que FGF21 regula la actividad mitocondrial y mejora la capacidad oxidativa a través de un mecanismo dependiente de LKB1-AMPK-SIRT1-PGC-1α en los adipocitos, lo que resulta en un aumento de la fosforilación de AMPK, un aumento de los niveles celulares de NAD+ y la activación de SIRT1 y la desacetilación de los objetivos de SIRT1 PGC-1α y la histona 3. [ 35]

En la fase aguda, el aumento de FGF21 en respuesta al consumo de alcohol inhibe el consumo de alcohol en el futuro. En la fase crónica, el aumento de la expresión de FGF21 en el hígado puede proteger contra el daño hepático. [7]

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .