stringtranslate.com

Cloto (biología)

Klotho es una enzima que en los humanos está codificada por el gen KL . [5] Las tres subfamilias de klotho son α-klotho, β-klotho y γ-klotho. [6] α-klotho activa FGF23 , y β-klotho activa FGF19 y FGF21 . [7] Cuando no se especifica la subfamilia, la palabra "klotho" generalmente se refiere a la subfamilia α-klotho, porque α-klotho se descubrió antes que los otros miembros. [8] [7]

El α-klotho se expresa en gran medida en el cerebro, el hígado y los riñones. [9] El β-klotho se expresa predominantemente en el hígado. [10] [9] El γ-klotho se expresa en la piel. [9]

El klotho puede existir en forma unida a la membrana o en forma circulante soluble (hormonal). [11] Las proteasas pueden convertir la forma unida a la membrana en la forma circulante. [12]

El gen KL codifica una proteína transmembrana de un solo paso tipo I [7] que está relacionada con las β-glucuronidasas . Se ha observado una producción reducida de esta proteína en pacientes con insuficiencia renal crónica (CKF), y este puede ser uno de los factores subyacentes a los procesos degenerativos (p. ej., arteriosclerosis , osteoporosis y atrofia cutánea ) observados en la CKF. Las mutaciones dentro de la familia se han asociado con el envejecimiento, la pérdida ósea y el consumo de alcohol. [13] [14] Los ratones transgénicos que sobreexpresan Klotho viven más que los ratones de tipo salvaje. [15]

Estructura en el cromosoma

El gen α-klotho está ubicado en el cromosoma 13 y se traduce en una proteína de membrana integral de un solo paso . [9]

El gen β-Klotho se encuentra en el cromosoma 4. La proteína comparte homología (43,1% de identidad y 60,1% de similitud) con α-klotho . [16] El gen β-Klotho y la proteína β-Klotho no deben confundirse con el corte alfa y el corte beta de alfa-klotho, que liberan el dominio KL1+KL2 y KL2 de α-klotho en la matriz extracelular y el torrente sanguíneo, respectivamente.

Isoformas de α-cloto

Hay dos isoformas principales.

Una isoforma es el ARNm de Klotho de longitud completa, que incluye el péptido señal, el dominio KL1, la región de enlace, el dominio KL2, la región transmembrana y el dominio intracelular. Esto se convierte en una proteína completa que se adhiere a la membrana y, posteriormente, se escinde en proteínas klotho solubles que se encuentran en circulación en el torrente sanguíneo [17] .

La otra isoforma es un ARNm truncado, que termina después del dominio KL1 y, por lo tanto, la región transmembrana se escinde y la proteína producida se excreta en el medio extracelular [18] .

Dominios / Estructura de la proteína

La porción intracelular de la proteína α-klotho es corta (11 aminoácidos ), mientras que la porción extracelular es larga (980 aminoácidos). [9] La porción transmembrana también es comparativamente corta (21 aminoácidos). [9] La porción extracelular contiene dos secuencias repetidas, denominadas dominios KL1 (alrededor de 450 aminoácidos) y KL2 (alrededor de 430 aminoácidos). [9] [7] En el riñón y el plexo coroideo del cerebro, la proteína transmembrana puede escindirse proteolíticamente para producir una forma soluble de 130 kilodalton de la proteína α-klotho, liberada en la circulación y el líquido cefalorraquídeo , respectivamente. [9] En los humanos, la forma secretada de klotho es más dominante que la forma de membrana. [19]

Fragmentos solubles de proteína Klotho

La nomenclatura de los fragmentos de polipéptidos klotho de apariencia fisiológica puede ser confusa. Para distinguir los diferentes polipéptidos circulantes (fragmentos de escisión e isoformas), los artículos más recientes siguen la siguiente nomenclatura [20]

mKL: mKL135 representa la forma transmembrana de longitud completa

pKL: Klotho procesado (p-KL) proviene del procesamiento de la proteína klotho transmembrana de longitud completa. Esta escisión libera los ectodominios en el medio extracelular, mientras que el dominio transmembrana (con o sin KL2) permanece en la membrana celular. Esto incluye pKL65 (de 65 kDa de tamaño) y pKL130 (de 130 kDa de tamaño).

sKL: La proteína resultante de la transcripción más corta de una proteína supuestamente secretada (s-KL), que se produce como un polipéptido soluble sin dominio transmembrana.

Es importante tener en cuenta que anteriormente, los fragmentos procesados ​​(escindidos) de klotho también se denominaban "sKL130" y "sKL65". En este caso, la "s" significa soluble.

Función

Klotho es una proteína transmembrana que, además de otros efectos, proporciona cierto control sobre la sensibilidad del organismo a la insulina y parece estar implicada en el envejecimiento . Su descubrimiento fue documentado en 1997 por Makoto Kuro-o et al. [21] El nombre del gen proviene de Klotho o Clotho , una de las Moiras , o Parcas, en la mitología griega , que teje el hilo de la vida humana. [7]

La proteína klotho es una nueva β-glucuronidasa ( número EC 3.2.1.31) capaz de hidrolizar los β-glucurónidos esteroides . Las variantes genéticas de KLOTHO se han asociado con el envejecimiento humano [22] y se ha demostrado que la proteína klotho es un factor circulante detectable en suero que disminuye con la edad. [23]

La unión de los factores de crecimiento de fibroblastos endocrinos (FGF, a saber, FGF19 y FGF21) a sus receptores de factores de crecimiento de fibroblastos se promueve a través de sus interacciones como correceptores con β-klotho. [24] [25] [19] [7] La ​​pérdida de β-Klotho elimina todos los efectos de FGF21. [26]

α-klotho, que se une al FGF endocrino FGF23, cambia la homeostasis del calcio celular, tanto al aumentar la expresión y la actividad de TRPV5 (disminuyendo la reabsorción de fosfato en el riñón) como al disminuir la de TRPC6 (disminuyendo la absorción de fosfato del intestino). [27] α-klotho aumenta la reabsorción de calcio en el riñón al estabilizar TRPV5. [28] Aproximadamente entre el 95% y el 98% del Ca 2+ filtrado de la sangre por el riñón se reabsorbe normalmente en el túbulo renal del riñón , que está mediado por TRPV5. [29]

Importancia clínica

El α-klotho puede suprimir el estrés oxidativo y la inflamación , reduciendo así la disfunción endotelial y la aterosclerosis . [8] El α-klotho en el plasma sanguíneo aumenta con el ejercicio aeróbico , lo que reduce la disfunción endotelial. [30]

La activación de la proteína FGF21 por β-klotho tiene un efecto protector sobre las células del músculo cardíaco . [31] La obesidad se caracteriza por la resistencia a FGF21, que se cree que es causada por la inhibición de β-klotho por la proteína de señalización celular inflamatoria ( citocina ) factor de necrosis tumoral alfa , [31] pero hay evidencia en contra de este mecanismo. [19]

El klotho es necesario para la maduración de los oligodendrocitos , la integridad de la mielina y puede proteger a las neuronas de los efectos tóxicos. [32] Los ratones deficientes en klotho tienen un número reducido de sinapsis y déficits cognitivos, mientras que los ratones que sobreexpresan klotho tienen un mejor aprendizaje y memoria. [33] La investigación con inyecciones de klotho en primates demuestra un efecto positivo en la memoria que dura hasta dos semanas; esto podría tener implicaciones para la investigación con humanos. [34] Curiosamente, los efectos cognitivos en monos rhesus se observaron incluso con inyección subcutánea a pesar de los resultados anteriores que mostraban que la proteína klotho no logra cruzar la barrera hematoencefálica . [35]

Se observa una expresión reducida de klotho en los macrófagos pulmonares de los fumadores . [36] Una forma anormal de autofagia asociada con la expresión reducida de klotho está vinculada a la patogénesis de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica . [36] (Aunque la autofagia normal ayuda a mantener los músculos, la autofagia excesiva causa pérdida de masa muscular. [36] )

Se ha descubierto que la disminución de la expresión de klotho puede deberse a la hipermetilación del ADN, que puede haber sido inducida por la sobreexpresión de DNMT3a . [37] Klotho puede ser un gen confiable para la detección temprana de cambios de metilación en los tejidos orales y puede usarse como un objetivo para la modificación terapéutica en el cáncer oral durante las primeras etapas.

Los ratones deficientes en klotho presentan un síndrome similar al envejecimiento acelerado humano y presentan una arteriosclerosis extensa y acelerada . Además, presentan una vasodilatación dependiente del endotelio deteriorada y una angiogénesis deteriorada , lo que sugiere que la proteína klotho puede proteger el sistema cardiovascular a través de la producción de óxido nítrico derivado del endotelio . [19]

El cloto podría desempeñar un papel protector en pacientes con enfermedad de Alzheimer . [38] [39]

Efectos sobre el envejecimiento

La reducción de α-klotho o FGF23 puede provocar una excreción deficiente de fosfato del riñón, lo que lleva a una hiperfosfatemia . [7] En ratones, esto conduce a un fenotipo característico del envejecimiento prematuro, que se puede mitigar alimentando a los ratones con una dieta baja en fosfato. [7]

La forma plasmática (soluble) de α-klotho se mide más fácilmente y se ha demostrado que disminuye después de los 40 años de edad en humanos. [40] Los niveles plasmáticos más bajos de α-klotho en adultos mayores se asocian con un aumento de la fragilidad y la mortalidad por todas las causas . [40] Se ha demostrado que la actividad física aumenta el α-klotho plasmático. [40]

Los ratones que carecen del factor de crecimiento de fibroblastos 23 o de la enzima α-klotho presentan un envejecimiento prematuro debido a la hiperfosfatemia . [27] Muchos de estos síntomas se pueden aliviar alimentando a los ratones con una dieta baja en fosfato. [7]

Aunque la mayoría de las investigaciones han explorado la ausencia de klotho, se demostró que la sobreexpresión de klotho en ratones extendió su esperanza de vida promedio [ desambiguación necesaria ] entre un 19% y un 31% en comparación con los ratones normales. [15] Además, las variaciones en el gen Klotho (SNP Rs9536314) están asociadas tanto con la extensión de la vida como con el aumento de la cognición en poblaciones humanas y ratones, pero solo si la expresión del gen era heterocigótica , no homocigótica . [41] [9] Los beneficios cognitivos de α-klotho se ven principalmente en etapas tardías de la vida. [9]

El klotho aumenta la expresión en la membrana del canal de potasio dependiente de ATP rectificador interno ROMK . [27] Los ratones deficientes en klotho muestran una mayor producción de vitamina D, y se sugiere que la homeostasis alterada de iones minerales causa fenotipos similares al envejecimiento prematuro, porque la actividad reducida de la vitamina D por la restricción dietética revierte los fenotipos similares al envejecimiento prematuro y prolonga la supervivencia en estos mutantes. Estos resultados sugieren que los fenotipos similares al envejecimiento se debieron a anomalías metabólicas de la vitamina D asociadas al klotho (hipervitaminosis). [42] [43] [44] [45]

Klotho es un antagonista de la vía de señalización de Wnt , y la estimulación crónica de Wnt puede conducir al agotamiento de las células madre y al envejecimiento. [46] La inhibición de la señalización de Wnt por parte de Klotho puede inhibir el cáncer . [36] Los efectos antienvejecimiento de Klotho también son una consecuencia de una mayor resistencia a la inflamación y al estrés oxidativo . [19]

Las vesículas extracelulares (VE) de ratones jóvenes contenían más copias de ARNm productor de klotho que las de ratones viejos. La transfusión de VE jóvenes a ratones mayores ayudó a reconstruir sus músculos. [47]

La presencia de células senescentes disminuye los niveles de α-klotho. Los fármacos senolíticos reducen el nivel de estas células, lo que permite que los niveles de α-klotho aumenten. [48]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000133116 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000058488 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Matsumura Y, Aizawa H, Shiraki-Iida T, Nagai R, Kuro-o M, Nabeshima Y (enero de 1998). "Identificación del gen klotho humano y sus dos transcripciones que codifican la proteína klotho secretada y la membrana". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 242 (3): 626–630. doi :10.1006/bbrc.1997.8019. PMID  9464267.
  6. ^ Dolegowska K, Marchelek-Mysliwiec M, Nowosiad-Magda M, Slawinski M, Dolegowska B (junio de 2019). "Miembros de la subfamilia FGF19: FGF19 y FGF21". Revista de fisiología y bioquímica . 75 (2): 229–240. doi :10.1007/s13105-019-00675-7. PMC 6611749 . PMID  30927227. 
  7. ^ abcdefghi Kuro-O M (enero de 2019). "Las proteínas Klotho en la salud y la enfermedad". Nature Reviews. Nefrología . 15 (1): 27–44. doi :10.1038/s41581-018-0078-3. PMID  30455427. S2CID  53872296.
  8. ^ ab Lim K, Halim A, Lu TS, Ashworth A, Chong I (septiembre de 2019). "Klotho: un accionista importante en empresas de envejecimiento vascular". Revista internacional de ciencias moleculares . 20 (18): E4637. doi : 10.3390/ijms20184637 . PMC 6770519 . PMID  31546756. 
  9. ^ abcdefghij Hanson K, Fisher K, Hooper NM (junio de 2021). "Explotación de los efectos neuroprotectores de α-klotho para abordar la disfunción cognitiva relacionada con el envejecimiento y la neurodegeneración". Señalización neuronal . 5 (2): NS20200101. doi :10.1042/NS20200101. PMC 8204227 . PMID  34194816. 
  10. ^ Kurt B, Kurtz A (marzo de 2015). "Plasticidad de la función endocrina renal". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología reguladora, integradora y comparativa . 308 (6): R455–R466. doi :10.1152/ajpregu.00568.2013. PMID  25608752. S2CID  37452911.
  11. ^ Buendía P, Ramírez R, Aljama P, Carracedo J (2016). "Klotho previene la translocación de NFκB". Klotho . Vitaminas y hormonas. vol. 101, págs. 119-150. doi :10.1016/bs.vh.2016.02.005. ISBN 9780128048191. Número de identificación personal  27125740.
  12. ^ Martín-González C, González-Reimers E, Quintero-Platt G, Martínez-Riera A, Santolaria-Fernández F (mayo de 2019). "α-Klotho soluble en cirrosis hepática y alcoholismo". Alcohol y alcoholismo . 54 (3): 204–208. doi :10.1093/alcalc/agz019. PMC 6731336 . PMID  30860544. 
  13. ^ "Entre Gene: klotho".
  14. ^ Schumann G, Liu C, O'Reilly P, Gao H, Song P, Xu B, et al. (diciembre de 2016). "KLB está asociado con el consumo de alcohol, y su producto genético β-Klotho es necesario para la regulación de la preferencia por el alcohol por parte de FGF21". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (50): 14372–14377. Bibcode :2016PNAS..11314372S. doi : 10.1073/pnas.1611243113 . PMC 5167198 . PMID  27911795. 
  15. ^ ab Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, et al. (septiembre de 2005). "Supresión del envejecimiento en ratones por la hormona Klotho". Science . 309 (5742): 1829–1833. Bibcode :2005Sci...309.1829K. doi :10.1126/science.1112766. PMC 2536606 . PMID  16123266. 
  16. ^ "Klotho Beta" . Consultado el 12 de septiembre de 2023 .
  17. ^ "Klotho Beta" . Consultado el 30 de octubre de 2024 .
  18. ^ "Klotho Beta" . Consultado el 30 de octubre de 2024 .
  19. ^ abcde Baranowska B, Kochanowski J (septiembre de 2020). "Los efectos metabólicos, neuroprotectores, cardioprotectores y antitumorales de la proteína Klotho". Neuro Endocrinology Letters . 41 (2): 69–75. PMID  33185993.
  20. ^ "Klotho Beta" . Consultado el 30 de octubre de 2024 .
  21. ^ Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, et al. (noviembre de 1997). "La mutación del gen klotho del ratón conduce a un síndrome similar al envejecimiento". Nature . 390 (6655): 45–51. Bibcode :1997Natur.390...45K. doi :10.1038/36285. PMID  9363890. S2CID  4428141.
  22. ^ Arking DE, Krebsova A, Macek M, Macek M, Arking A, Mian IS, et al. (enero de 2002). "Asociación del envejecimiento humano con una variante funcional de klotho". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (2): 856–861. Bibcode :2002PNAS...99..856A. doi : 10.1073/pnas.022484299 . PMC 117395 . PMID  11792841. 
  23. ^ Xiao NM, Zhang YM, Zheng Q, Gu J (mayo de 2004). "Klotho es un factor sérico relacionado con el envejecimiento humano". Revista Médica China . 117 (5): 742–747. PMID  15161545.[ enlace muerto permanente ]
  24. ^ Helsten T, Schwaederle M, Kurzrock R (septiembre de 2015). "Señalización del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos en enfermedades hereditarias y neoplásicas: implicaciones biológicas y clínicas". Cancer and Metastasis Reviews . 34 (3): 479–496. doi :10.1007/s10555-015-9579-8. PMC 4573649 . PMID  26224133. 
  25. ^ Talukdar S, Owen BM, Song P, Hernandez G, Zhang Y, Zhou Y, et al. (febrero de 2016). "FGF21 regula la preferencia por el dulce y el alcohol". Metabolismo celular . 23 (2): 344–349. doi :10.1016/j.cmet.2015.12.008. PMC 4749404 . PMID  26724861. 
  26. ^ Flippo KH, Potthoff MJ (marzo de 2021). "Mensajeros metabólicos: FGF21". Nature Metabolism . 3 (3): 309–317. doi :10.1038/s42255-021-00354-2. PMC 8620721 . PMID  33758421. 
  27. ^ abc Huang CL (mayo de 2010). "Regulación de los canales iónicos por el Klotho secretado: mecanismos e implicaciones". Kidney International . 77 (10): 855–860. doi : 10.1038/ki.2010.73 . PMID  20375979.
  28. ^ van Goor MK, Hoenderop JG, van der Wijst J (junio de 2017). "Canales TRP en la homeostasis del calcio: del control hormonal a la relación estructura-función de TRPV5 y TRPV6". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1864 (6): 883–893. doi : 10.1016/j.bbamcr.2016.11.027 . PMID  27913205.
  29. ^ Wolf MT, An SW, Nie M, Bal MS, Huang CL (diciembre de 2014). "Klotho regula positivamente el receptor de potencial transitorio vanilloide 5 (TRPV5) del canal de calcio renal mediante mecanismos dependientes de N-glicosilación intra y extracelular". The Journal of Biological Chemistry . 289 (52): 35849–35857. doi : 10.1074/jbc.M114.616649 . PMC 4276853 . PMID  25378396. 
  30. ^ Saghiv MS, Sira DB, Goldhammer E, Sagiv M (2017). "Los efectos de los ejercicios aeróbicos y anaeróbicos sobre el Klotho soluble circulante y el IGF-I en adultos jóvenes y mayores y en pacientes con CAD". Journal of Circulating Biomarkers . 6 : 1849454417733388. doi :10.1177/1849454417733388. PMC 5644364 . PMID  29081845. 
  31. ^ ab Olejnik A, Franczak A, Krzywonos-Zawadzka A, Kałużna-Oleksy M, Bil-Lula I (2018). "El papel biológico de la proteína Klotho en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares". Investigación BioMed Internacional . 2018 : 5171945. doi : 10.1155/2018/5171945 . PMC 6323445 . PMID  30671457. 
  32. ^ Torbus-Paluszczak M, Bartman W, Adamczyk-Sowa M (octubre de 2018). "Proteína Klotho en trastornos neurodegenerativos". Ciencias Neurológicas . 39 (10): 1677–1682. doi :10.1007/s10072-018-3496-x. PMC 6154120 . PMID  30062646. 
  33. ^ Vo HT, Laszczyk AM, King GD (agosto de 2018). "Klotho, ¿la clave para un envejecimiento cerebral saludable?". Plasticidad cerebral . 3 (2): 183–194. doi :10.3233/BPL-170057. PMC 6091049. PMID  30151342 . 
  34. ^ Tozer L (4 de julio de 2023). "La inyección de proteína antienvejecimiento mejora la memoria de los monos". Nature . 619 (7969): 234. Bibcode :2023Natur.619..234T. doi :10.1038/d41586-023-02214-3. PMID  37402904. S2CID  259334272.
  35. ^ Castner SA, Gupta S, Wang D, Moreno AJ, Park C, Chen C, et al. (julio de 2023). "El factor de longevidad klotho mejora la cognición en primates no humanos envejecidos". Nature Aging . 3 (8): 931–937. doi : 10.1038/s43587-023-00441-x . PMC 10432271 . PMID  37400721. S2CID  259322607. 
  36. ^ abcd Zhou H, Pu S, Zhou H, Guo Y (2021). "Klotho como posible regulador de la autofagia y objetivo terapéutico". Frontiers in Pharmacology . 12 : 755366. doi : 10.3389/fphar.2021.755366 . PMC 8560683 . PMID  34737707. 
  37. ^ Adhikari BR, Uehara O, Matsuoka H, ​​Takai R, Harada F, Utsunomiya M, et al. (septiembre de 2017). "Evaluación inmunohistoquímica de Klotho y ADN metiltransferasa 3a en carcinomas orales de células escamosas". Morfología Molecular Médica . 50 (3): 155-160. doi :10.1007/s00795-017-0156-9. PMID  28303350. S2CID  22810635.
  38. ^ Paroni G, Panza F, De Cosmo S, Greco A, Seripa D, Mazzoccoli G (marzo de 2019). "Klotho al borde de la enfermedad de Alzheimer y la depresión senil". Neurobiología Molecular . 56 (3): 1908-1920. doi :10.1007/s12035-018-1200-z. PMID  29978424. S2CID  49567009.
  39. ^ Lehrer S, Rheinstein PH (2020). "Alineación del péptido β amiloide de la enfermedad de Alzheimer y klotho". Revista de la Academia Mundial de Ciencias . 2 (6): 1. doi : 10.3892/wasj.2020.68 . PMC 7521834 . PMID  32999998. 
  40. ^ abc Veronesi F, Borsari V, Cherubini A, Fini M (octubre de 2021). "Asociación de Klotho con el rendimiento físico y la fragilidad en adultos de mediana edad y mayores: una revisión sistemática". Gerontología experimental . 154 : 111518. doi : 10.1016/j.exger.2021.111518 . PMID  34407459. S2CID  237011996.
  41. ^ Dubal DB , Yokoyama JS, Zhu L, Broestl L, Worden K, Wang D, et al. (mayo de 2014). "El factor de extensión de vida klotho mejora la cognición". Cell Reports . 7 (4): 1065–1076. doi :10.1016/j.celrep.2014.03.076. PMC 4176932. PMID  24813892 . 
  42. ^ Kuro-o M (octubre de 2009). "Klotho y el envejecimiento". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1790 (10): 1049-1058. doi :10.1016/j.bbagen.2009.02.005. PMC 2743784 . PMID  19230844. 
  43. ^ Medici D, Razzaque MS, Deluca S, Rector TL, Hou B, Kang K, et al. (agosto de 2008). "La señalización FGF-23-Klotho estimula la proliferación y previene la apoptosis inducida por vitamina D". The Journal of Cell Biology . 182 (3): 459–465. doi :10.1083/jcb.200803024. PMC 2500132 . PMID  18678710. 
  44. ^ Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y (diciembre de 2003). "Klotho, un gen relacionado con un síndrome que se asemeja al envejecimiento prematuro humano, funciona en un circuito regulador negativo del sistema endocrino de la vitamina D". Endocrinología molecular . 17 (12): 2393–2403. doi : 10.1210/me.2003-0048 . hdl : 2433/145275 . PMID  14528024.
  45. ^ Imura A, Tsuji Y, Murata M, Maeda R, Kubota K, Iwano A, et al. (junio de 2007). "alfa-Klotho como regulador de la homeostasis del calcio". Ciencia . 316 (5831): 1615-1618. Código Bib : 2007 Ciencia... 316.1615I. doi : 10.1126/ciencia.1135901. PMID  17569864. S2CID  40529168.
  46. ^ Liu H, Fergusson MM, Castilho RM, Liu J, Cao L, Chen J, et al. (agosto de 2007). "Señalización Wnt aumentada en un modelo mamífero de envejecimiento acelerado". Science . 317 (5839): 803–806. doi : 10.1038/ki.2010.73 . PMID  17690294.
  47. ^ Irving M (10 de diciembre de 2021). «Identifican partículas de «sangre joven» que ayudan a los ratones viejos a combatir el envejecimiento». New Atlas . Consultado el 11 de diciembre de 2021 .
  48. ^ Irving M (16 de marzo de 2022). "Los fármacos senolíticos potencian la proteína que protege contra los efectos del envejecimiento". New Atlas . Consultado el 16 de marzo de 2022 .

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .