stringtranslate.com

Receptor X del hígado

El receptor X del hígado ( LXR ) es un miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción y está estrechamente relacionado con receptores nucleares como los PPAR , FXR y RXR . Los receptores X del hígado (LXR) son importantes reguladores de la homeostasis del colesterol , los ácidos grasos y la glucosa . Los LXR se clasificaron anteriormente como receptores nucleares huérfanos ; sin embargo, tras el descubrimiento de oxisteroles endógenos como ligandos, posteriormente se los desorfanizó.

Se han identificado dos isoformas de LXR, a las que se denomina LXRα y LXRβ . Los receptores X del hígado se clasifican en la subfamilia 1 ( similares a los receptores de la hormona tiroidea ) de la superfamilia de receptores nucleares y reciben los símbolos de nomenclatura de receptores nucleares NR1H3 (LXRα) y NR1H2 (LXRβ), respectivamente.

LXRα y LXRβ se descubrieron por separado entre 1994 y 1995. La isoforma LXRα fue identificada independientemente por dos grupos e inicialmente se denominó RLD-1 [1] y LXR, [2] mientras que cuatro grupos identificaron la isoforma LXRβ y la llamaron UR, [3] NER, [4] OR-1, [5] y RIP-15. [6] El gen LXRα humano se encuentra en el cromosoma 11p 11.2, mientras que el gen LXRβ se encuentra en el cromosoma 19q 13.3.

Expresión

Si bien la expresión de LXRα y LXRβ en varios tejidos se superpone, el patrón de distribución tisular de estas dos isoformas difiere considerablemente. La expresión de LXRα está restringida al hígado , riñón , intestino , tejido graso , macrófagos , pulmón y bazo y es más alta en el hígado , de ahí el nombre de receptor X hepático α (LXRα). LXRβ se expresa en casi todos los tejidos y órganos, de ahí el nombre temprano UR (receptor ubicuo). [7] El diferente patrón de expresión sugiere que LXRα y LXRβ tienen diferentes roles en la regulación de la función fisiológica.

Estructura

La estructura cristalina del receptor X β del hígado humano (LXRβ) forma un heterodímero con su pareja, el receptor X α de retinoides (RXRα), en su elemento cognado, una repetición directa AGGTCA espaciada por 4 nucleótidos que muestra una disposición extendida en forma de X con dominios de unión al ADN y al ligando cruzados. Por el contrario, la disposición de dominios paralelos de otros NR se une a una repetición directa AGGTCA espaciada por 1 nucleótido. El núcleo LXRβ se une al ADN a través de contactos canónicos y contactos de ADN auxiliares que mejoran la afinidad por el elemento de respuesta. [8]

Sitio activo LXRα-RXRβ con unión a T-0901317 (PDB 1UHL).

La estructura cristalina del receptor X α del hígado humano (LXRα) también forma un heterodímero con su pareja, el receptor X β de retinoides (RXRβ). El heterodímero LXRα-RXRβ (PDB 1UHL) se une al agonista sintético de oxisterol LXR T-0901317. El bolsillo de unión del ligando consiste predominantemente en residuos hidrófobos. Los residuos más críticos para el bolsillo de unión incluyen E267, R305, H421 y W443. El bolsillo de unión acomoda oxiesteroles de volúmenes moleculares de hasta 400 Å 3 y T-0901317 se posiciona fácilmente con un volumen molecular de 304 Å 3 . H421 forma un enlace de hidrógeno con el grupo de cabeza hidroxilo de T-0901317 que reduce el pKa de la cadena lateral de imidazol H421. Como resultado, la cadena lateral de imidazol interactúa electrostáticamente con los electrones π de la cadena lateral de indol de W443 para estabilizar la conformación activa de las hélices. [9]

El grupo fenilo de T-0901317 se extiende hacia el lado de la lámina β del bolsillo de unión y lo ocupa parcialmente. La sección desocupada contiene los residuos polares e hidrófilos E267 y R305. H421 y W443 anclan el grupo hidroxilo 22, 24 o 27 de un oxisterol al bolsillo de unión a través de enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas. La flexibilidad conformacional de R305 le permite unirse al grupo hidroxilo 3 y estabilizar un oxisterol. [9]

Activación/ligandos

LXRα y LXRβ forman heterodímeros con el receptor X de retinoide ( RXR ), que es activado por el ácido 9-cis-13,14-dihidroretinoico. [10] El heterodímero LXR/RXR se puede activar con un agonista de LXR (oxiesteroles) o un agonista de RXR (ácido 9-cis-13,14-dihidroretinoico). Los oxiesteroles, los derivados oxigenados del colesterol , como el 22(R)-hidroxicolesterol , el 24(S)-hidroxicolesterol, el 27-hidroxicolesterol y el ácido colestenoico, son los ligandos naturales para LXR. [11] [12] [13] [14] Después de la activación, LXR se une al elemento de respuesta LXR (LXRE), generalmente una variante de la secuencia idealizada AGGTCAN4AGGTCA, en los promotores de los genes diana de los LXR. Se han desarrollado algunos agonistas sintéticos de LXR, incluidos los agonistas no esteroides de LXR T0901317 [15] y GW3965.

Las cetonas aromáticas hexacíclicas, (-)antrabenzoxocinona y (-)biscloroantrabenzoxocinona ((-)-BABX) derivadas de una especie de Streptomyces tienen afinidad micromolar por LXR-α. [16]

LXR-623 (VÍA 252623) CAS: [875787-07-8].

Genes objetivo

Los heterodímeros del receptor nuclear LXR-RXR funcionan como reguladores transcripcionales de genes involucrados en el metabolismo lipídico, la homeostasis lipídica y la inflamación. [9] Los genes diana de los LXR están involucrados en la regulación del metabolismo lipídico y del colesterol , [17] incluyendo:

Papel en el metabolismo

La importancia de los LXR en el metabolismo fisiológico de los lípidos y el colesterol sugiere que pueden influir en el desarrollo de trastornos metabólicos como la hiperlipidemia y la aterosclerosis . Estudios recientes han demostrado que esta idea está relacionada con la actividad de los LXR con la patogenia de la aterosclerosis. Los ratones knockout de LXRα son saludables cuando se alimentan con una dieta baja en colesterol . Sin embargo, los ratones knockout de LXRα desarrollan hígados grasos agrandados , degeneración de las células hepáticas , niveles altos de colesterol en el hígado y deterioro de la función hepática cuando se alimentan con una dieta alta en colesterol . [18] Los ratones knockout de LXRβ no se ven afectados por una dieta alta en colesterol , lo que sugiere que los LXRα y los LXRβ tienen funciones separadas. Los LXR regulan la síntesis de ácidos grasos modulando la expresión de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1c (SREBP-1c). [19] [20] Los LXR también regulan la homeostasis de los lípidos en el cerebro . Los ratones con doble inactivación de LXRα y LXRβ desarrollan cambios neurodegenerativos en el tejido cerebral . [21] Los ratones con inactivación de LXRβ dan lugar a una degeneración de las neuronas motoras de inicio en la edad adulta en ratones machos. [22]

La adiponectina induce el transporte inverso de colesterol mediado por ABCA1 mediante la activación de PPAR-γ y LXRα/β. [23]

Posibles aplicaciones terapéuticas de los agonistas del LXR

Los agonistas de LXR son eficaces para el tratamiento de modelos murinos de aterosclerosis , diabetes , antiinflamatoria , enfermedad de Alzheimer y cáncer.

Cardiovascular

El tratamiento con agonistas de LXR (hipocolamida, T0901317, GW3965 o N,N-dimetil-3beta-hidroxi-colenamida (DMHCA)) reduce el nivel de colesterol en suero y hígado e inhibe el desarrollo de aterosclerosis en modelos de enfermedad murina. [24] [25] [26] [27] El agonista sintético de LXR GW3965 mejora la tolerancia a la glucosa en un modelo murino de obesidad inducida por la dieta y resistencia a la insulina al regular los genes involucrados en el metabolismo de la glucosa en el hígado y el tejido adiposo . [28] GW3965 inhibe la expresión de mediadores inflamatorios en macrófagos cultivados y la inflamación en ratones. [29]

La señalización aberrante de LXR en los macrófagos debido al colesterol oxidado 7-cetocolesterol promueve la inflamación que conduce a la aterosclerosis . [30] Por esta razón, el 7-cetocolesterol es un objetivo terapéutico para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis. [30]

Cuando la lipogénesis aumenta por la activación farmacológica del receptor X del hígado, la producción hepática de VLDL aumenta 2,5 veces y el hígado produce partículas VLDL grandes ricas en TG. La glucosa induce la expresión de genes diana de LXR involucrados en la homeostasis del colesterol como ABCA1 que es defectuoso en la enfermedad de Tangier . Una característica común de muchas vías metabólicas es su control por heterodímeros del receptor X de retinoides (RXR). LXR heterodimeriza con RXR. El RXR promiscuo también heterodimeriza con miembros de PPAR. PPAR-α desempeña un papel fundamental en el catabolismo de los ácidos grasos en el hígado al regular positivamente la expresión de numerosos genes involucrados en la oxidación mitocondrial de ácidos grasos. Por lo tanto, RXR es un socio común de dos receptores nucleares que actúan en direcciones opuestas con respecto al metabolismo de los ácidos grasos. Por lo tanto, tanto LXR como PPAR-α compiten por el grupo limitado de RXR y este equilibrio dinámico determina la dirección del metabolismo de los lípidos. [31]

El desarrollo de nuevos agonistas LXR potentes y efectivos sin los efectos secundarios indeseables puede ser beneficioso para el uso clínico. [32] En este sentido, se informó que DMHCA redujo la aterosclerosis en ratones deficientes en apolipoproteína E sin inducir hipertrigliceridemia ni esteatosis hepática. [27]

Enfermedad de Alzheimer

El tratamiento con T0901317 disminuye la producción de beta amiloide en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer . [33] Sin embargo, se ha informado que tanto T0901317 como GW3965 aumentan los triglicéridos plasmáticos y hepáticos en algunos modelos de ratones, lo que indica que T0901317 y GW3965 pueden no ser un buen candidato para un agente terapéutico.

Cáncer

También se ha demostrado que los agonistas de LXR (T0901317, 22(R)-hidroxicolesterol y 24(S)-hidroxicolesterol) suprimen la proliferación de células de cáncer de próstata y de cáncer de mama [34], así como también retrasan la progresión del cáncer de próstata desde un estado dependiente de andrógenos a un estado independiente de andrógenos . [35]

Referencias

  1. ^ Apfel R, Benbrook D, Lernhardt E, Ortiz MA, Salbert G, Pfahl M (octubre de 1994). "Un nuevo receptor huérfano específico para un subconjunto de elementos sensibles a la hormona tiroidea y su interacción con la subfamilia de receptores de hormona tiroidea/retinoides". Mol. Cell. Biol . 14 (10): 7025–35. doi :10.1128/mcb.14.10.7025. PMC  359232. PMID  7935418 .
  2. ^ Willy PJ, Umesono K, Ong ES, Evans RM, Heyman RA, Mangelsdorf DJ (mayo de 1995). "LXR, un receptor nuclear que define una vía de respuesta retinoide distinta". Genes Dev . 9 (9): 1033–45. doi : 10.1101/gad.9.9.1033 . PMID  7744246.
  3. ^ Song C, Kokontis JM, Hiipakka RA, Liao S (noviembre de 1994). "Receptor ubicuo: un receptor que modula la activación génica por los receptores de ácido retinoico y hormona tiroidea". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 91 (23): 10809–13. Bibcode :1994PNAS...9110809S. doi : 10.1073/pnas.91.23.10809 . PMC 45115 . PMID  7971966. 
  4. ^ Shinar DM, Endo N, Rutledge SJ, Vogel R, Rodan GA, Schmidt A (septiembre de 1994). "NER, un nuevo miembro de la familia de genes que codifica el receptor nuclear de la hormona esteroide humana". Gene . 147 (2): 273–6. doi :10.1016/0378-1119(94)90080-9. PMID  7926814.
  5. ^ Teboul M, Enmark E, Li Q, Wikström AC, Pelto-Huikko M, Gustafsson JA (marzo de 1995). "OR-1, un miembro de la superfamilia de receptores nucleares que interactúa con el receptor de ácido 9-cis-retinoico". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 92 (6): 2096–100. Bibcode :1995PNAS...92.2096T. doi : 10.1073/pnas.92.6.2096 . PMC 42430 . PMID  7892230. 
  6. ^ Seol W, Choi HS, Moore DD (enero de 1995). "Aislamiento de proteínas que interactúan específicamente con el receptor X de retinoides: dos nuevos receptores huérfanos". Mol. Endocrinol . 9 (1): 72–85. doi : 10.1210/mend.9.1.7760852 . PMID  7760852.
  7. ^ Chuu CP, Kokontis JM, Hiipakka RA, Liao S (septiembre de 2007). "Modulación de la señalización del receptor X del hígado como nueva terapia para el cáncer de próstata". J. Biomed. Sci . 14 (5): 543–53. doi :10.1007/s11373-007-9160-8. PMID  17372849.
  8. ^ Lou X, Toresson G, Benod C, Suh JH, Philips KJ, Webb P, Gustafsson JA (marzo de 2014). "Estructura del heterodímero del receptor X α del retinoide-receptor X β del hígado (RXRα-LXRβ) en el ADN". Nature Structural & Molecular Biology . 21 (3): 277–81. doi :10.1038/nsmb.2778. PMID  24561505. S2CID  23226682.
  9. ^ abc Hoerer S, Schmid A, Heckel A, Budzinski RM, Nar H (diciembre de 2003). "Estructura cristalina del dominio de unión al ligando beta del receptor X del hígado humano en un complejo con un agonista sintético". Journal of Molecular Biology . 334 (5): 853–61. doi :10.1016/j.jmb.2003.10.033. PMID  14643652. S2CID  43844694.
  10. ^ Rühl R, de Lera AD, Krezel W (junio de 2015). "El ácido 9-cis-13,14-dihidroretinoico es un retinoide endógeno que actúa como ligando RXR en ratones". PLOS Genetics . 11 (6): e1005213. doi : 10.1371/journal.pgen.1005213 . PMC 4451509 . PMID  26030625. 
  11. ^ Janowski BA, Willy PJ, Devi TR, Falck JR , Mangelsdorf DJ (octubre de 1996). "Una vía de señalización de oxisterol mediada por el receptor nuclear LXR alfa". Nature . 383 (6602): 728–31. Bibcode :1996Natur.383..728J. doi :10.1038/383728a0. PMID  8878485. S2CID  4361170.
  12. ^ Forman BM, Ruan B, Chen J, Schroepfer GJ, Evans RM (septiembre de 1997). "El receptor nuclear huérfano LXRα está regulado positiva y negativamente por distintos productos del metabolismo del mevalonato". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 94 (20): 10588–93. Bibcode :1997PNAS...9410588F. doi : 10.1073/pnas.94.20.10588 . PMC 23411 . PMID  9380679. 
  13. ^ Lehmann JM, Kliewer SA, Moore LB, Smith-Oliver TA, Oliver BB, Su JL, Sundseth SS, Winegar DA, Blanchard DE, Spencer TA, Willson TM (febrero de 1997). "La activación del receptor nuclear LXR por oxiesteroles define una nueva vía de respuesta hormonal". J. Biol. Chem . 272 ​​(6): 3137–40. doi : 10.1074/jbc.272.6.3137 . PMID  9013544.
  14. ^ Song C, Liao S (noviembre de 2000). "El ácido colestenoico es un ligando natural para el receptor alfa X del hígado". Endocrinología . 141 (11): 4180–4. doi : 10.1210/endo.141.11.7772 . PMID  11089551.
  15. ^ Schultz JR, Tu H, Luk A, Repa JJ, Medina JC, Li L, Schwendner S, Wang S, Thoolen M, Mangelsdorf DJ, Lustig KD, Shan B (noviembre de 2000). "El papel de los LXR en el control de la lipogénesis". Genes Dev . 14 (22): 2831–8. doi :10.1101/gad.850400. PMC 317060. PMID  11090131 . 
  16. ^ Herath KB, Jayasuriya H, Guan Z, Schulman M, Ruby C, Sharma N, MacNaul K, Menke JG, Kodali S, Galgoci A, Wang J, Singh SB (septiembre de 2005). "Antrabenzoxocinonas de Streptomyces sp. como ligandos del receptor X del hígado y agentes antibacterianos". J. Nat. Prod . 68 (9): 1437–40. doi :10.1021/np050176k. PMID  16180833.
  17. ^ Edwards PA, Kennedy MA, Mak PA (abril de 2002). "LXR; receptores nucleares activados por oxisterol que regulan los genes que controlan la homeostasis lipídica". Vascul. Pharmacol . 38 (4): 249–56. doi :10.1016/S1537-1891(02)00175-1. PMID  12449021.
  18. ^ Peet DJ, Turley SD, Ma W, Janowski BA, Lobaccaro JM, Hammer RE, Mangelsdorf DJ (mayo de 1998). "El metabolismo del colesterol y de los ácidos biliares se ve afectado en ratones que carecen del receptor nuclear de oxisterol LXR alfa". Cell . 93 (5): 693–704. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81432-4 . PMID  9630215. S2CID  5856580.
  19. ^ Yoshikawa T, Shimano H, Amemiya-Kudo M, Yahagi N, Hasty AH, Matsuzaka T, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Harada K, Gotoda T, Kimura S, Ishibashi S, Yamada N (mayo de 2001). "Identificación del receptor X hepático-receptor X retinoide como activador del promotor del gen de la proteína 1c de unión al elemento regulador de esteroles". Mol. Cell. Biol . 21 (9): 2991–3000. doi : 10.1128/MCB.21.9.2991-3000.2001. PMC 86928. PMID  11287605. 
  20. ^ Repa JJ, Liang G, Ou J, Bashmakov Y, Lobaccaro JM, Shimomura I, Shan B, Brown MS, Goldstein JL, Mangelsdorf DJ (noviembre de 2000). "Regulación del gen de la proteína de unión al elemento regulador de esterol de ratón 1c (SREBP-1c) por los receptores de oxisterol, LXRα y LXRβ". Genes Dev . 14 (22): 2819–30. doi :10.1101/gad.844900. PMC 317055 . PMID  11090130. 
  21. ^ Wang L, Schuster GU, Hultenby K, Zhang Q, Andersson S, Gustafsson JA (octubre de 2002). "Receptores X del hígado en el sistema nervioso central: de la homeostasis lipídica a la degeneración neuronal". Proc. Natl. Sci. USA . 99 (21): 13878–83. Bibcode :2002PNAS...9913878W. doi : 10.1073/pnas.172510899 . PMC 129791 . PMID  12368482. 
  22. ^ Andersson S, Gustafsson N, Warner M, Gustafsson JA (marzo de 2005). "La inactivación del receptor X β del hígado conduce a una degeneración de la neurona motora de inicio en la edad adulta en ratones macho". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 102 (10): 3857–62. Bibcode :2005PNAS..102.3857A. doi : 10.1073/pnas.0500634102 . PMC 553330 . PMID  15738425. 
  23. ^ Hafiane A, Gasbarrino K, Daskalopoulou SS (2019). "El papel de la adiponectina en el eflujo de colesterol y la biogénesis y el metabolismo de HDL". Metabolismo: clínico y experimental . 100 : 153953. doi : 10.1016/j.metabol.2019.153953. PMID  31377319. S2CID  203413137.
  24. ^ Alberti S, Schuster G, Parini P, Feltkamp D, Diczfalusy U, Rudling M, Angelin B, Björkhem I, Pettersson S, Gustafsson JA (marzo de 2001). "Metabolismo hepático del colesterol y resistencia al colesterol dietético en ratones deficientes en LXRβ". J. Clin. Invest . 107 (5): 565–73. doi :10.1172/JCI9794. PMC 199420. PMID  11238557 . 
  25. ^ Joseph SB, McKilligin E, Pei L, Watson MA, Collins AR, Laffitte BA, Chen M, Noh G, Goodman J, Hagger GN, Tran J, Tippin TK, Wang X, Lusis AJ, Hsueh WA, Law RE, Collins JL, Willson TM, Tontonoz P (mayo de 2002). "El ligando LXR sintético inhibe el desarrollo de aterosclerosis en ratones". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 99 (11): 7604–9. Código bibliográfico : 2002PNAS...99.7604J. doi : 10.1073/pnas.112059299 . PMC 124297 . PMID  12032330. 
  26. ^ Song C, Hiipakka RA, Liao S (junio de 2001). "Los sulfatos de colesterol autooxidados son ligandos antagonistas de los receptores X del hígado: implicaciones para el desarrollo y el tratamiento de la aterosclerosis". Esteroides . 66 (6): 473–9. doi :10.1016/S0039-128X(00)00239-7. PMID  11182136. S2CID  11199331.
  27. ^ ab Kratzer A, Buchebner M, Pfeifer T, Becker TM, Uray G, Miyazaki M, Miyazaki-Anzai S, Ebner B, Chandak PG, Kadam RS, Calayir E, Rathke N, Ahammer H, Radovic B, Trauner M, Hoefler G, Kompella UB, Fauler G, Levi M, Levak-Frank S, Kostner GM, Kratky D (febrero de 2009). "El agonista sintético de LXR atenúa la formación de placa en ratones apoE-/- sin inducir esteatosis hepática ni hipertrigliceridemia". J. Res de lípidos . 50 (2): 312–26. doi : 10.1194/jlr.M800376-JLR200 . PMC 2636920 . Número de modelo:  PMID18812595. 
  28. ^ Laffitte BA, Chao LC, Li J, Walczak R, Hummasti S, Joseph SB, Castrillo A, Wilpitz DC, Mangelsdorf DJ, Collins JL, Saez E, Tontonoz P (abril de 2003). "La activación del receptor X del hígado mejora la tolerancia a la glucosa mediante la regulación coordinada del metabolismo de la glucosa en el hígado y el tejido adiposo". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 100 (9): 5419–24. Bibcode :2003PNAS..100.5419L. doi : 10.1073/pnas.0830671100 . PMC 154360 . PMID  12697904. 
  29. ^ Joseph SB, Castrillo A, Laffitte BA, Mangelsdorf DJ, Tontonoz P (febrero de 2003). "Regulación recíproca de la inflamación y el metabolismo lipídico por los receptores X del hígado". Nat. Med . 9 (2): 213–9. doi :10.1038/nm820. PMID  12524534. S2CID  10356659.
  30. ^ ab Anderson A, Campo A, Fulton E, Corwin A, Jerome WG 3rd, O'Connor MS (2020). "7-Ketocholesterol en la enfermedad y el envejecimiento". Redox Biology . 29 : 101380. doi :10.1016/j.redox.2019.101380. PMC 6926354 . PMID  31926618. 
  31. ^ Sanal MG (2008). "Los ciegos 'ven' al elefante: las múltiples caras de la enfermedad del hígado graso". World J. Gastroenterol . 14 (6): 831–44. doi : 10.3748/wjg.14.831 . PMC 2687050 . PMID  18240340. 
  32. ^ Im SS, Osborne TF (abril de 2011). "Receptores x del hígado en la aterosclerosis y la inflamación". Circulation Research . 108 (8): 996–1001. doi :10.1161/CIRCRESAHA.110.226878. PMC 3082200 . PMID  21493922. 
  33. ^ Koldamova RP, Lefterov IM, Staufenbiel M, Wolfe D, Huang S, Glorioso JC, Walter M, Roth MG, Lazo JS (febrero de 2005). "El ligando del receptor X del hígado T0901317 disminuye la producción de beta amiloide in vitro y en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer". J. Biol. Chem . 280 (6): 4079–88. doi : 10.1074/jbc.M411420200 . PMID  15557325.
  34. ^ Fukuchi J, Kokontis JM, Hiipakka RA, Chuu CP, Liao S (noviembre de 2004). "Efecto antiproliferativo de los agonistas del receptor X del hígado en las células de cáncer de próstata humano LNCaP". Cancer Res . 64 (21): 7686–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2332 . PMID  15520170.
  35. ^ Chuu CP, Hiipakka RA, Kokontis JM, Fukuchi J, Chen RY, Liao S (julio de 2006). "Inhibición del crecimiento tumoral y la progresión de células de cáncer de próstata LNCaP en ratones atímicos mediante agonistas del receptor X de andrógenos y hígado". Cancer Res . 66 (13): 6482–6. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-0632 . PMID  16818617.

Enlaces externos