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Mi familia 5

El factor miogénico 5 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MYF5 . [5] Es una proteína con un papel clave en la regulación de la diferenciación muscular o miogénesis , específicamente el desarrollo del músculo esquelético. Myf5 pertenece a una familia de proteínas conocidas como factores reguladores miogénicos (MRF). Estos factores de transcripción básicos de hélice-bucle de hélice actúan secuencialmente en la diferenciación miogénica. Los miembros de la familia MRF incluyen Myf5, MyoD (Myf3), miogenina y MRF4 (Myf6). [6] Este factor de transcripción es el primero de todos los MRF en expresarse en el embrión, donde solo se expresa notablemente durante unos pocos días (específicamente alrededor de 8 días después de la formación del somita y dura hasta el día 14 después del somita en ratones). [7] Funciona durante ese tiempo para comprometer a las células precursoras miogénicas para que se conviertan en músculo esquelético. De hecho, su expresión en mioblastos proliferantes ha llevado a su clasificación como un factor de determinación. Además, Myf5 es un regulador maestro del desarrollo muscular, que posee la capacidad de inducir un fenotipo muscular tras su expresión forzada en células fibroblásticas. [8]

Expresión

Myf5 se expresa en el dermomiotomo de los somitas tempranos, lo que empuja a los precursores miogénicos a someterse a la determinación y diferenciarse en mioblastos. [7] Específicamente, se ve por primera vez en la porción dorsomedial del dermomiotomo, que se desarrolla en el miotoma epaxial. [7] Aunque se expresa tanto en las porciones epaxial (para convertirse en músculos de la espalda) como hipaxial (pared corporal y músculos de las extremidades) del miotoma, se regula de manera diferente en estas líneas de tejido, lo que proporciona parte de su diferenciación alternativa. Más notablemente, mientras que Myf5 es activado por Sonic hedgehog en el linaje epaxial, [9] en cambio es activado directamente por el factor de transcripción Pax3 en las células hipaxiales. [10] Los precursores miogénicos de las extremidades (derivados del miotoma hipaxial) no comienzan a expresar Myf5 o cualquier MRF, de hecho, hasta después de la migración a los brotes de las extremidades. [11] Myf5 también se expresa en el mesodermo paraxial no somítico que forma los músculos de la cabeza, al menos en el pez cebra. [12]

Aunque el producto de este gen es capaz de dirigir las células hacia el linaje del músculo esquelético, no es absolutamente necesario para este proceso. Numerosos estudios han demostrado redundancia con otros dos MRF, MyoD y MRF4. La ausencia de estos tres factores da como resultado un fenotipo sin músculo esquelético. [13] Estos estudios se realizaron después de que se demostrara que los knockouts de Myf5 no tenían ninguna anomalía clara en su músculo esquelético. [14] La alta redundancia de este sistema muestra lo crucial que es el desarrollo del músculo esquelético para la viabilidad del feto. Algunas evidencias muestran que Myf5 y MyoD son responsables del desarrollo de linajes musculares separados y no se expresan simultáneamente en la misma célula. [15] Específicamente, mientras que Myf5 juega un papel importante en el inicio del desarrollo epaxial, MyoD dirige el inicio del desarrollo hipaxial, y estos linajes separados pueden compensar la ausencia de uno u otro. Esto ha llevado a algunos a afirmar que no son realmente redundantes, aunque esto depende de la definición de la palabra. Aun así, la existencia de estas subpoblaciones separadas “dependientes de MyoD” y “dependientes de Myf5” ha sido cuestionada, y algunos afirman que estos MRF están efectivamente coexpresados ​​en las células progenitoras musculares. [10] Este debate continúa.

Aunque Myf5 se asocia principalmente con la miogénesis, también se expresa en otros tejidos. En primer lugar, se expresa en los precursores adiposos marrones. Sin embargo, su expresión se limita a los precursores adiposos marrones y no a los blancos, lo que proporciona parte de la separación del desarrollo entre estos dos linajes. [16] Además, Myf5 se expresa en partes del tubo neural (que luego forman neuronas) unos días después de que se observa en los somitas. Esta expresión finalmente se reprime para evitar la formación de músculo extraño. [17] Aunque los roles específicos y la dependencia de Myf5 en la adipogénesis y la neurogénesis aún están por explorar, estos hallazgos muestran que Myf5 puede desempeñar roles fuera de la miogénesis. Myf5 también tiene un papel indirecto en el control del desarrollo de las costillas proximales. Aunque las personas sin Myf5 tienen músculo esquelético normal, mueren debido a anomalías en sus costillas proximales que dificultan la respiración. [15]

A pesar de estar presente sólo unos días durante el desarrollo embrionario, Myf5 todavía se expresa en ciertas células adultas. Como uno de los marcadores celulares clave de las células satélite (el grupo de células madre de los músculos esqueléticos), desempeña un papel importante en la regeneración del músculo adulto. [18] En concreto, permite un breve pulso de proliferación de estas células satélite en respuesta a una lesión. La diferenciación comienza (regulada por otros genes) después de esta proliferación inicial. De hecho, si no se regula a la baja Myf5, no se produce la diferenciación. [19]

En el pez cebra, Myf5 es el primer MRF expresado en la miogénesis embrionaria y es necesario para la viabilidad adulta, aunque el músculo larval se forma normalmente. Como no se forma músculo en el pez cebra con doble mutación Myf5;Myod, Myf5 coopera con Myod para promover la miogénesis. [20]

Regulación

La regulación de Myf5 está determinada por una gran cantidad de elementos potenciadores que permiten un sistema complejo de regulación. Aunque la mayoría de los eventos a lo largo de la miogénesis que involucran a Myf5 están controlados a través de la interacción de múltiples potenciadores, hay un potenciador temprano importante que inicia la expresión. Denominado potenciador epaxial temprano, su activación proporciona la señal de "salida" para la expresión de Myf5 en el dermomiotomo epaxial, donde se observa por primera vez. [21] Sonic hedgehog del tubo neural actúa sobre este potenciador para activarlo. [9] Después de eso, el cromosoma contiene diferentes potenciadores para la regulación de la expresión de Myf5 en la región hipaxial, la región craneal, las extremidades, etc. [21] Esta expresión temprana de Myf5 en el dermomiotomo epaxial está involucrada en la formación misma del miotomo, pero nada más allá de eso. Después de su expresión inicial, otros elementos potenciadores dictan dónde y durante cuánto tiempo se expresa. Queda claro que cada población de células progenitoras miogénicas (para diferentes ubicaciones en el embrión) está regulada por un conjunto diferente de potenciadores. [22]

Importancia clínica

En cuanto a su importancia clínica, la aberración de este factor de transcripción proporciona parte del mecanismo por el cual la hipoxia (falta de oxígeno) puede influir en el desarrollo muscular. La hipoxia tiene la capacidad de impedir la diferenciación muscular en parte al inhibir la expresión de Myf5 (así como otros MRF). Esto evita que los precursores musculares se conviertan en fibras musculares postmitóticas. Aunque la hipoxia es un teratógeno, esta inhibición de la expresión es reversible, por lo que sigue sin estar claro si existe una conexión entre la hipoxia y los defectos congénitos en el feto. [23]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000111049 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000435 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: factor miogénico 5" . Consultado el 19 de agosto de 2013 .
  6. ^ Sabourin LA, Rudnicki MA (enero de 2000). "La regulación molecular de la miogénesis". Genética Clínica . 57 (1): 16-25. doi :10.1034/j.1399-0004.2000.570103.x. PMID  10733231. S2CID  22496065.
  7. ^ abc Ott MO, Bober E, Lyons G, Arnold H, Buckingham M (abril de 1991). "Expresión temprana del gen regulador miogénico, myf-5, en células precursoras del músculo esquelético en el embrión de ratón". Desarrollo . 111 (4): 1097–107. doi :10.1242/dev.111.4.1097. PMID  1652425.
  8. ^ Braun T, Buschhausen-Denker G, Bober E, Tannich E, Arnold HH (marzo de 1989). "Un nuevo factor muscular humano relacionado con MyoD1 pero distinto de él induce la conversión miogénica en fibroblastos 10T1/2". The EMBO Journal . 8 (3): 701–9. doi :10.1002/j.1460-2075.1989.tb03429.x. PMC 400865 . PMID  2721498. 
  9. ^ ab Gustafsson MK, Pan H, Pinney DF, Liu Y, Lewandowski A, Epstein DJ, Emerson CP (enero de 2002). "Myf5 es un objetivo directo de la señalización Shh de largo alcance y la regulación de Gli para la especificación muscular". Genes & Development . 16 (1): 114–26. doi :10.1101/gad.940702. PMC 155306 . PMID  11782449. 
  10. ^ ab Tajbakhsh S, Rocancourt D, Cossu G, Buckingham M (abril de 1997). "Redefiniendo las jerarquías genéticas que controlan la miogénesis esquelética: Pax-3 y Myf-5 actúan aguas arriba de MyoD". Cell . 89 (1): 127–38. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80189-0 . PMID  9094721. S2CID  18747744.
  11. ^ Tajbakhsh S, Buckingham ME (enero de 1994). "El músculo de las extremidades del ratón se determina en ausencia del factor miogénico más temprano myf-5". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (2): 747–51. Bibcode :1994PNAS...91..747T. doi : 10.1073/pnas.91.2.747 . PMC 43026 . PMID  8290594. 
  12. ^ Lin CY, Yung RF, Lee HC, Chen WT, Chen YH, Tsai HJ (noviembre de 2006). "Los factores reguladores miogénicos Myf5 y Myod funcionan de manera distinta durante la miogénesis craneofacial del pez cebra". Biología del desarrollo . 299 (2): 594–608. doi : 10.1016/j.ydbio.2006.08.042 . PMID  17007832.
  13. ^ Kassar-Duchossoy L, Gayraud-Morel B, Gomès D, Rocancourt D, Buckingham M, Shinin V, Tajbakhsh S (septiembre de 2004). "Mrf4 determina la identidad del músculo esquelético en ratones con doble mutación Myf5:Myod". Nature . 431 (7007): 466–71. Bibcode :2004Natur.431..466K. doi :10.1038/nature02876. PMID  15386014. S2CID  4413512.
  14. ^ Rudnicki MA, Schnegelsberg PN, Stead RH, Braun T, Arnold HH, Jaenisch R (diciembre de 1993). "MyoD o Myf-5 es necesaria para la formación del músculo esquelético". Cell . 75 (7): 1351–9. doi :10.1016/0092-8674(93)90621-v. PMID  8269513. S2CID  27322641.
  15. ^ ab Haldar M, Karan G, Tvrdik P, Capecchi MR (marzo de 2008). "Dos linajes celulares, myf5 e independiente de myf5, participan en la miogénesis esquelética del ratón". Developmental Cell . 14 (3): 437–45. doi :10.1016/j.devcel.2008.01.002. PMC 2917991 . PMID  18331721. 
  16. ^ Timmons JA, Wennmalm K, Larsson O, Walden TB, Lassmann T, Petrovic N, Hamilton DL, Gimeno RE, Wahlestedt C, Baar K, Nedergaard J, Cannon B (marzo de 2007). "La firma de expresión génica miogénica establece que los adipocitos marrones y blancos se originan a partir de linajes celulares distintos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (11): 4401–6. Bibcode :2007PNAS..104.4401T. doi : 10.1073/pnas.0610615104 . PMC 1810328 . PMID  17360536. 
  17. ^ Tajbakhsh S, Buckingham ME (diciembre de 1995). "Restricción de linaje del factor de conversión miogénico myf-5 en el cerebro". Desarrollo . 121 (12): 4077–83. doi :10.1242/dev.121.12.4077. PMID  8575308.
  18. ^ Beauchamp JR, ​​Heslop L, Yu DS, Tajbakhsh S, Kelly RG, Wernig A, Buckingham ME, Partridge TA, Zammit PS (diciembre de 2000). "La expresión de CD34 y Myf5 define la mayoría de las células satélite del músculo esquelético adulto inactivas". The Journal of Cell Biology . 151 (6): 1221–34. doi :10.1083/jcb.151.6.1221. PMC 2190588 . PMID  11121437. 
  19. ^ Ustanina S, Carvajal J, Rigby P, Braun T (agosto de 2007). "El factor miogénico Myf5 favorece la regeneración eficiente del músculo esquelético al permitir la amplificación transitoria de mioblastos". Células madre . 25 (8): 2006–16. doi : 10.1634/stemcells.2006-0736 . PMID  17495111. S2CID  28853682.
  20. ^ Hinits Y, Williams VC, Sweetman D, Donn TM, Ma TP, Moens CB , Hughes SM (2011). "Desarrollo esquelético craneal defectuoso, letalidad larvaria y haploinsuficiencia en el pez cebra mutante Myod". Biología del desarrollo . 358 (1): 102–12. doi :10.1016/j.ydbio.2011.07.015. PMC 3360969. PMID  21798255 . 
  21. ^ ab Summerbell D, Ashby PR, Coutelle O, Cox D, Yee S, Rigby PW (septiembre de 2000). "La expresión de Myf5 en el embrión de ratón en desarrollo está controlada por potenciadores discretos y dispersos específicos para poblaciones particulares de precursores del músculo esquelético". Desarrollo . 127 (17): 3745–57. doi :10.1242/dev.127.17.3745. PMID  10934019.
  22. ^ Teboul L, Hadchouel J, Daubas P, Summerbell D, Buckingham M, Rigby PW (octubre de 2002). "El potenciador epaxial temprano es esencial para la expresión inicial del gen de determinación del músculo esquelético Myf5, pero no para las múltiples fases subsiguientes de la miogénesis somítica". Desarrollo . 129 (19): 4571–80. doi :10.1242/dev.129.19.4571. PMID  12223413.
  23. ^ Di Carlo A, De Mori R, Martelli F, Pompilio G, Capogrossi MC, Germani A (abril de 2004). "La hipoxia inhibe la diferenciación miogénica a través de la degradación acelerada de MyoD". The Journal of Biological Chemistry . 279 (16): 16332–8. doi : 10.1074/jbc.M313931200 . PMID  14754880.

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