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Nitrazepam

El nitrazepam , que se vende bajo la marca Mogadon , entre otras, [2] [3] es un fármaco hipnótico de la clase de las benzodiazepinas que se utiliza para el alivio a corto plazo de la ansiedad y el insomnio graves e incapacitantes . [4] También tiene propiedades sedantes (calmantes), [5] así como efectos amnésicos (que inducen el olvido), anticonvulsivos y relajantes del músculo esquelético .

Fue sintetizado por primera vez a finales de la década de 1950 por un equipo de investigadores de Hoffmann-La Roche en Suiza. [6] Fue patentado en 1961 y comenzó a utilizarse con fines médicos en 1965. [7]

Uso médico

Una caja de pastillas de Mogadon que contiene 5 mg de nitrazepam.

El nitrazepam se utiliza para tratar problemas de sueño a corto plazo ( insomnio ), [8] es decir, dificultad para conciliar el sueño, despertares frecuentes, despertares tempranos o una combinación de cada uno.

En ocasiones, se intenta el nitrazepam para tratar la epilepsia cuando otros medicamentos fallan. Se ha descubierto que es más eficaz que el clonazepam en el tratamiento del síndrome de West , que es una epilepsia dependiente de la edad que afecta a los más pequeños. En estudios no controlados, el nitrazepam ha demostrado ser eficaz en los espasmos infantiles y, en ocasiones, se considera su uso cuando otros fármacos anticonvulsivos han fallado. [9] Sin embargo, con el tratamiento a largo plazo suelen aparecer somnolencia, hipotonía y, lo que es más importante, tolerancia a los efectos anticonvulsivos, lo que generalmente limita el nitrazepam al tratamiento de las convulsiones agudas. [10]

Se ha desarrollado un derivado del nitrazepam activado por luz (fulgazepam) con fines de investigación. [11]

Efectos secundarios

Más común

Los efectos secundarios más comunes pueden incluir: depresión del sistema nervioso central , incluyendo somnolencia , mareos , estado de ánimo deprimido , fatiga , ataxia , dolor de cabeza , vértigo , deterioro de la memoria, deterioro de las funciones motoras, sensación de "resaca" por la mañana, dificultad para hablar, disminución del rendimiento físico, [ aclaración necesaria ] emociones entumecidas , disminución del estado de alerta, debilidad muscular, visión doble y falta de atención. También se han reportado sueños desagradables e insomnio de rebote.

El nitrazepam es una benzodiazepina de acción prolongada con una vida media de eliminación de 15 a 38 horas (vida media de eliminación de 26 horas). [12] Los efectos residuales de "resaca" después de la administración nocturna de nitrazepam, como somnolencia, deterioro de las funciones psicomotoras y cognitivas , pueden persistir hasta el día siguiente, lo que puede perjudicar la capacidad de los usuarios para conducir con seguridad y aumenta el riesgo de caídas y fracturas de cadera . [13]

Menos común

Los efectos secundarios menos comunes pueden incluir: hipotensión , [14] desmayo, palpitaciones , erupción cutánea o prurito , trastornos gastrointestinales y cambios en la libido son menos comunes. Muy infrecuentemente, pueden ocurrir reacciones paradójicas , por ejemplo, excitación, estimulación, alucinaciones, hiperactividad e insomnio. También se han reportado sueños deprimidos o aumentados, desorientación, sedación severa, amnesia retrógrada , dolor de cabeza, hipotermia y delirium tremens . [15] También se ha reportado toxicidad hepática grave. [16]

Cáncer

El uso de benzodiazepinas está asociado con un mayor riesgo de desarrollar cáncer. [17] Sin embargo, la evidencia contradictoria implica que se necesita más investigación para concluir que los productos de esta clase realmente inducen cáncer. [18]

Mortalidad

En un análisis de 302 pacientes, la terapia con nitrazepam, en comparación con otras terapias farmacológicas, aumenta el riesgo de muerte cuando se utiliza para la epilepsia intratable. El riesgo de muerte por la terapia con nitrazepam puede ser mayor en pacientes más jóvenes (niños menores de 3,4 años en el estudio) con epilepsia intratable. En niños mayores (mayores de 3,4 años), la tendencia parece invertirse en este estudio. [19] El nitrazepam puede causar muerte súbita en niños. Puede causar descoordinación para tragar, peristalsis esofágica de pico alto , broncoespasmo , relajación cricofaríngea retardada y dificultad respiratoria grave que requiere asistencia respiratoria en niños. El nitrazepam puede promover el desarrollo de hiperactividad parasimpática o vagotonía , lo que lleva a una dificultad respiratoria potencialmente fatal en niños. [20]

Hígado

El nitrazepam se ha asociado con trastornos hepáticos graves, de manera similar a otras nitrobenzodiazepinas. Las nitrobenzodiazepinas como el nitrazepam, nimetazepam , flunitrazepam y clonazepam son más tóxicas para el hígado que otras benzodiazepinas, ya que son activadas metabólicamente por el CYP3A4 , lo que puede producir citotoxicidad . Esta activación puede conducir a la generación de radicales libres y oxidación de tiol, así como a la unión covalente con macromoléculas endógenas; esto da como resultado, entonces, la oxidación de componentes celulares o la inhibición de la función celular normal. El metabolismo de un fármaco no tóxico a metabolitos reactivos se ha relacionado causalmente con una variedad de reacciones adversas. [16]

Otros efectos a largo plazo

El uso prolongado de nitrazepam puede conllevar riesgos para la salud física y mental, como el desarrollo de déficits cognitivos. Estos efectos adversos mejoran después de un período de abstinencia. [21] [22] Sin embargo, otras fuentes parecen indicar que no existe relación entre el uso de benzodiazepinas y la demencia. [23] Se necesitan más investigaciones para afirmar que esta clase de medicamentos realmente induce un deterioro cognitivo.

Potencial de abuso

El uso recreativo del nitrazepam es común. [ cita requerida ]

Una monografía sobre el medicamento dice: "El tratamiento con nitrazepam no debe exceder de siete a diez días consecutivos. El uso durante más de dos a tres semanas consecutivas requiere una reevaluación completa del paciente. Las recetas de nitrazepam deben estar escritas para uso a corto plazo (siete a diez días) y no deben prescribirse en cantidades superiores a un suministro de un mes. La dependencia puede aparecer en tan sólo cuatro semanas". [24]

Tolerancia

La tolerancia a los efectos del nitrazepam suele aparecer con el uso regular. Como resultado de la tolerancia al nitrazepam se producen niveles elevados de GABA en el tejido cerebral y alteraciones en el estado de actividad del sistema serotoninérgico. [ cita requerida ] La tolerancia a los efectos inductores del sueño del nitrazepam puede aparecer después de unos siete días; [ cita requerida ] también se produce con frecuencia tolerancia a sus efectos anticonvulsivos. [ cita requerida ]

Sin embargo, otras fuentes indican que el uso continuo no conduce necesariamente a una reducción de la eficacia, [25] [26] [27] lo que implica que la tolerancia no es automática y que no todos los pacientes muestran tolerancia en el mismo grado.

Dependencia y abstinencia

El nitrazepam puede causar dependencia, adicción y síndrome de abstinencia a las benzodiazepinas. La abstinencia del nitrazepam puede provocar síntomas de abstinencia similares a los que se observan con el alcohol y los barbitúricos . Los síntomas de abstinencia más comunes incluyen ansiedad , insomnio , problemas de concentración y fatiga . [28] La interrupción del nitrazepam produjo insomnio de rebote después de una terapia de dosis única nocturna a corto plazo. [29]

Precauciones especiales

Las benzodiazepinas requieren precauciones especiales si se utilizan en personas dependientes del alcohol o de las drogas y en personas con trastornos psiquiátricos comórbidos . [30] Se debe tener precaución al prescribir nitrazepam a cualquier persona en edad laboral debido al deterioro significativo de las habilidades psicomotoras; este deterioro es mayor cuando se prescriben dosis más altas. [31]

El nitrazepam en dosis de 5 mg o más causa un deterioro significativo en el rendimiento de vigilancia combinado con un aumento de la sensación de somnolencia. [32] El nitrazepam en dosis de 5 mg o más afecta la capacidad de conducir [33] y, al igual que otros fármacos hipnóticos , se asocia a un mayor riesgo de accidentes de tráfico. [34] En los ancianos, el nitrazepam se asocia a un mayor riesgo de caídas y fracturas de cadera debido a alteraciones del equilibrio corporal. [35] La vida media de eliminación del nitrazepam es de 40 horas en los ancianos y de 29 horas en los adultos más jóvenes. [36] [37] El nitrazepam es comúnmente tomado en sobredosis por drogadictos o individuos suicidas, a veces provocando la muerte. [38] [39] [40] El nitrazepam es teratogénico si se toma en sobredosis durante el embarazo y el 30% de los nacimientos muestran anomalías congénitas. [41] Es una droga de abuso popular en los países donde está disponible. [42] [43] [44]

Dosis tan bajas como 5 mg pueden perjudicar la capacidad de conducir. [33] Por lo tanto, las personas que conducen o realizan actividades que requieren vigilancia deben tener precaución al usar nitrazepam o posiblemente evitarlo por completo. [45]

Anciano

El nitrazepam, al igual que otras benzodiazepinas y no benzodiazepinas , provoca alteraciones del equilibrio corporal y de la estabilidad al permanecer de pie en personas que se despiertan por la noche o a la mañana siguiente. Con frecuencia se informan caídas y fracturas de cadera. La combinación con alcohol aumenta estas alteraciones. Se desarrolla una tolerancia parcial pero incompleta a estas alteraciones. [35] Se ha descubierto que el nitrazepam es peligroso en pacientes de edad avanzada debido a un riesgo significativamente mayor de caídas. [46] Este mayor riesgo probablemente se deba a que los efectos farmacológicos del nitrazepam persisten hasta bien entrado el día siguiente. [47] El nitrazepam es un hipnótico particularmente inadecuado para los ancianos , ya que induce una discapacidad caracterizada por deterioro mental general, incapacidad para caminar, incontinencia , disartria, confusión , tropiezos , caídas y desorientación que pueden ocurrir con dosis tan bajas como 5 mg. La sintomatología inducida por nitrazepam puede conducir a un diagnóstico erróneo de enfermedad cerebral en ancianos, por ejemplo demencia , y también puede conducir a los síntomas de hipotensión postural que también pueden ser mal diagnosticados. Según se informó, una unidad geriátrica estaba viendo hasta siete pacientes al mes con discapacidades y problemas de salud inducidos por nitrazepam. Se recomendó que el fármaco se uniera a los barbitúricos para no prescribirse a los ancianos. [48] Se encontró que solo el nitrazepam y el lorazepam aumentan el riesgo de caídas y fracturas en los ancianos. [49] La depresión del SNC ocurre mucho más frecuentemente en los ancianos y es especialmente común en dosis superiores a 5 mg de nitrazepam. [50] Tanto los pacientes jóvenes como los mayores informan que duermen mejor después de tres noches de uso de nitrazepam, pero también informaron que se sentían menos despiertos y eran más lentos en las pruebas psicomotoras hasta 36 horas después de la ingesta de nitrazepam. Los ancianos mostraron déficits cognitivos, cometiendo significativamente más errores en las pruebas psicomotoras que los pacientes más jóvenes a pesar de tener niveles plasmáticos similares del fármaco, lo que sugiere que los ancianos son más sensibles al nitrazepam debido a una mayor sensibilidad del cerebro envejecido a él. La administración crónica de nitrazepam a sujetos ancianos puede provocar confusión y desorientación. Además, los efectos de una dosis única de nitrazepam pueden durar hasta 60 horas después de la administración. [51]

Niños

No se recomienda el uso de nitrazepam en menores de 18 años. Su uso en niños muy pequeños puede ser especialmente peligroso. Los niños tratados con nitrazepam para la epilepsia pueden desarrollar tolerancia en cuestión de meses de uso continuado, y con el uso prolongado suele producirse un aumento de la dosis. La somnolencia, el deterioro de las habilidades motoras y la ataxia fueron efectos secundarios comunes en niños con esclerosis tuberosa tratados con nitrazepam. Los efectos secundarios del nitrazepam pueden perjudicar el desarrollo de las habilidades motoras y cognitivas en niños tratados con nitrazepam. La abstinencia sólo ocasionalmente dio lugar a la reaparición de convulsiones y algunos niños a los que se les retiró el nitrazepam parecieron mejorar. El desarrollo, por ejemplo la capacidad de caminar a los cinco años de edad, se vio afectado en muchos niños que tomaban nitrazepam, pero no se vio afectado con varios otros agentes antiepilépticos no benzodiazepínicos . Se ha recomendado que los niños que reciben tratamiento con nitrazepam sean examinados y que se les suspenda gradualmente el tratamiento cuando sea apropiado. [52] La terapia con nitrazepam en niños se ha asociado con sedación excesiva, hipersalivación , dificultad para tragar y alta incidencia de neumonía por aspiración , así como varias muertes. [9]

Embarazo

No se recomienda el uso de nitrazepam durante el embarazo, ya que está asociado con la aparición de un síndrome de abstinencia neonatal [53] y, en general, no se recomienda en personas dependientes del alcohol o las drogas o en personas con trastornos psiquiátricos comórbidos. [30] Para evaluar el uso de nitrazepam, se utilizó el sistema holandés, británico y francés denominado Sistema de Análisis de Juicio Objetivado para evaluar si los medicamentos deberían incluirse en los formularios de prescripción de medicamentos en función de su eficacia clínica, efectos adversos , propiedades farmacocinéticas , toxicidad e interacciones farmacológicas . Un análisis holandés que utilizó el sistema determinó que el nitrazepam no era adecuado para los formularios de prescripción de medicamentos. [54]

El uso de nitrazepam durante el embarazo puede provocar intoxicación en el recién nacido. También puede producirse un síndrome de abstinencia neonatal si se utilizan nitrazepam u otras benzodiazepinas durante el embarazo, con síntomas como hiperexcitabilidad, temblor y malestar gastrointestinal (diarrea o vómitos). No se recomienda la lactancia materna en madres que utilizan nitrazepam. [55] El nitrazepam es una benzodiazepina de acción prolongada con riesgo de acumulación del fármaco, aunque no se forman metabolitos activos durante el metabolismo. La acumulación puede producirse en varios órganos del cuerpo, incluido el corazón; la acumulación es aún mayor en los bebés. El nitrazepam atraviesa rápidamente la placenta y está presente en la leche materna en grandes cantidades. Por lo tanto, las benzodiazepinas, incluido el nitrazepam, deben evitarse durante el embarazo. [56] Al principio del embarazo, los niveles de nitrazepam son más bajos en el bebé que en la madre, y en las últimas etapas del embarazo, el nitrazepam se encuentra en niveles iguales tanto en la madre como en el feto. [57] A nivel internacional se sabe que las benzodiazepinas causan daños cuando se utilizan durante el embarazo y el nitrazepam es una droga de categoría D durante el embarazo.

Las benzodiazepinas son lipofílicas y penetran rápidamente en las membranas, por lo que penetran rápidamente en la placenta con una absorción significativa del fármaco. El uso de benzodiazepinas como el nitrazepam al final del embarazo en dosis especialmente altas puede provocar el síndrome del lactante flácido . [58] El uso en el tercer trimestre del embarazo puede provocar el desarrollo de un síndrome de abstinencia grave de benzodiazepinas en el neonato . Los síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas en el neonato pueden incluir hipotonía y renuencia a succionar, episodios de apnea , cianosis y respuestas metabólicas alteradas al estrés por frío. Estos síntomas pueden persistir durante horas o meses después del nacimiento. [53]

Otras precauciones

Precaución en caso de hipotensión

Precaución en pacientes con hipotensión , el nitrazepam puede empeorar la hipotensión. [14]

Precaución en el hipotiroidismo

Las personas que padecen hipotiroidismo deben tener precaución , ya que esta afección puede causar un retraso prolongado en el metabolismo del nitrazepam, lo que lleva a una acumulación significativa del fármaco. [59]

Contraindicaciones

Se debe evitar el nitrazepam en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), especialmente durante las exacerbaciones agudas de la EPOC, porque puede producirse una depresión respiratoria grave en pacientes que reciben hipnóticos. [60]

Al igual que con otros fármacos hipnóticos, el nitrazepam se asocia con un mayor riesgo de accidentes de tráfico. [34] Se recomienda evitar el nitrazepam en pacientes que conducen o utilizan maquinaria. Un estudio que evaluó las habilidades de conducción de los usuarios de hipnóticos sedantes encontró que los usuarios de nitrazepam presentaban un deterioro significativo de la capacidad de conducción hasta 17 horas después de la dosis, mientras que los usuarios de temazepam no mostraron deterioro significativo de la capacidad de conducción. Estos resultados reflejan la naturaleza de acción prolongada del nitrazepam. [61]

Interacciones

El nitrazepam interactúa con el antibiótico eritromicina , un potente inhibidor del CYP3A4, que afecta el tiempo de concentración máxima. Por sí sola, no se cree que esta interacción sea clínicamente importante. [62] Sin embargo, se documentaron ansiedad, temblor y depresión en un informe de caso que involucraba a un paciente sometido a tratamiento por neumonía aguda e insuficiencia renal. Después de la administración de nitrazepam, triazolam y posteriormente eritromicina, el paciente experimentó alucinaciones repetitivas y sensaciones corporales anormales. La coadministración de fármacos benzodiazepínicos en dosis terapéuticas con eritromicina puede causar síntomas psicóticos graves, especialmente en personas con otras complicaciones físicas significativas. [63]

Las píldoras anticonceptivas orales reducen el aclaramiento de nitrazepam, lo que puede conducir a un aumento de los niveles plasmáticos de nitrazepam y su acumulación. [64] La rifampicina aumenta significativamente el aclaramiento de nitrazepam, mientras que el probenecid disminuye significativamente su aclaramiento. [65] La cimetidina ralentiza la tasa de eliminación de nitrazepam, lo que produce efectos más prolongados y un mayor riesgo de acumulación. [66] El alcohol en combinación con nitrazepam puede causar una mejora sinérgica de las propiedades hipotensoras tanto de las benzodiazepinas como del alcohol. [67] Las benzodiazepinas, incluido el nitrazepam, pueden inhibir la glucuronidación de la morfina , lo que conduce a un aumento de los niveles y la prolongación de los efectos de la morfina en experimentos con ratas. [68]

Farmacología

El nitrazepam es una nitrobenzodiazepina. [69] [70] Es una 1,4 benzodiazepina, con el nombre químico 1,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona .

Es de acción prolongada, lipofílico y metabolizado hepáticamente por vías oxidativas. Actúa sobre los receptores de benzodiazepina en el cerebro que están asociados con los receptores GABA, causando una unión mejorada de GABA a los receptores GABA A. [71] GABA es un importante neurotransmisor inhibidor en el cerebro, involucrado en la inducción de somnolencia, relajación muscular y control de ansiedad y convulsiones, y ralentiza el sistema nervioso central. El nitrazepam es similar en acción al fármaco z zopiclona prescrito para el insomnio. [72] Las propiedades anticonvulsivas del nitrazepam y otras benzodiazepinas pueden deberse en parte o totalmente a la unión a los canales de sodio dependientes de voltaje en lugar de a los receptores de benzodiazepinas. La activación repetitiva sostenida parece estar limitada por el efecto de las benzodiazepinas de ralentizar la recuperación de los canales de sodio de la inactivación en cultivos de células de la médula espinal de ratón. [73] Las propiedades relajantes musculares del nitrazepam se producen a través de la inhibición de las vías polisinápticas en la médula espinal de gatos descerebrados. [74] Es un agonista completo del receptor de benzodiazepina. [75] El sistema opioide endógeno puede desempeñar un papel en algunas de las propiedades farmacológicas del nitrazepam en ratas. [76] El nitrazepam causa una disminución en los contenidos cerebrales de los aminoácidos glicina y alanina en el cerebro del ratón . La disminución puede deberse a la activación de los receptores de benzodiazepina. [77] En dosis altas, se producen disminuciones en el recambio de histamina como resultado de la acción del nitrazepam en el complejo receptor de benzodiazepina-GABA en el cerebro del ratón. [78] El nitrazepam ha demostrado propiedades supresoras de cortisol en humanos. [79] Es un agonista tanto de los receptores centrales de benzodiazepina como de los receptores de benzodiazepina de tipo periférico que se encuentran en las células del neuroblastoma de rata. [80]

EEG y sueño

En estudios de laboratorio sobre el sueño, el nitrazepam disminuyó la latencia del inicio del sueño . En pacientes psiquiátricos hospitalizados, se encontró que no era más eficaz que los comprimidos de placebo para aumentar el tiempo total de sueño y que perjudicaba significativamente la capacidad de los sujetos del ensayo para moverse y realizar actividades cotidianas al día siguiente, y no debería utilizarse como ayuda para dormir en pacientes psiquiátricos hospitalizados. [81]

El fármaco provoca un retraso en el inicio y una disminución de la duración del sueño REM . Tras la interrupción del fármaco, se ha informado de un rebote del sueño REM en algunos estudios. [82] Se ha informado de que el nitrazepam afecta significativamente a las fases del sueño : una disminución de las fases 1, 3 y 4 del sueño y un aumento de la fase 2. [83] En voluntarios jóvenes, se encontró que las propiedades farmacológicas del nitrazepam producían sedación y deterioro del rendimiento psicomotor y de la estabilidad al estar de pie. Las pruebas de EEG mostraron una disminución de la actividad alfa y un aumento de la actividad beta, según los niveles plasmáticos de nitrazepam. [84] El rendimiento se vio afectado significativamente 13 horas después de la dosificación con nitrazepam, al igual que las habilidades para la toma de decisiones. Las pruebas de EEG muestran más somnolencia y sueño ligero 18 horas después de la ingesta de nitrazepam, más que con amilobarbitona. Se registró una actividad rápida mediante EEG 18 horas después de la dosificación de nitrazepam. [85] Un estudio en animales demostró que el nitrazepam induce un patrón somnoliento de EEG espontáneo que incluye ondas lentas de alto voltaje y aumento de ráfagas de huso en la corteza y la amígdala , mientras que el ritmo theta del hipocampo se desincroniza. También se producen ondas rápidas de bajo voltaje, particularmente en el EEG cortical . La respuesta de excitación del EEG a la estimulación auditiva y a la estimulación eléctrica de la formación reticular mesencefálica, el hipotálamo posterior y el tálamo centromediano se suprime significativamente. La respuesta de conducción fótica provocada por una luz de flash en la corteza visual también se suprime con nitrazepam. Sin embargo, se encontró que el estazolam era más potente. [86] El nitrazepam aumenta el sueño ligero de onda lenta (SWLS) de manera dependiente de la dosis mientras suprime las etapas del sueño profundo. Se pasa menos tiempo en las etapas 3 y 4, que son las etapas del sueño profundo, cuando se usan benzodiazepinas como el nitrazepam. La supresión de las fases de sueño profundo por las benzodiazepinas puede ser especialmente problemática para los ancianos, ya que naturalmente pasan menos tiempo en la fase de sueño profundo. [87]

Farmacocinética

El nitrazepam se une en gran medida a las proteínas plasmáticas. [88] Las benzodiazepinas como el nitrazepam son liposolubles y tienen una alta absorción cerebral. [89] El tiempo que tarda el nitrazepam en alcanzar concentraciones plasmáticas máximas tras la administración oral es de unas 2 horas (0,5 a 5 horas). La vida media del nitrazepam es de entre 16,5 y 48,3 horas. En los jóvenes, el nitrazepam tiene una vida media de unas 29 horas y una vida media mucho más larga de 40 horas en los ancianos. [36] [37] Tanto la dosis baja (5 mg) como la dosis alta (10 mg) de nitrazepam aumentan significativamente los niveles de hormona del crecimiento en humanos. [90]

La semivida del nitrazepam en el líquido cefalorraquídeo , de 68 horas, indica que el nitrazepam se elimina extremadamente lentamente del líquido cefalorraquídeo. [91] La ingesta concomitante de alimentos no tiene influencia en la velocidad de absorción del nitrazepam ni en su biodisponibilidad. Por lo tanto, el nitrazepam puede tomarse con o sin alimentos. [92]

Sobredosis

La sobredosis de nitrazepam puede provocar síntomas estereotípicos de sobredosis de benzodiazepinas , como intoxicación, alteración del equilibrio y dificultad para hablar. En casos de sobredosis grave, esto puede progresar a un estado comatoso con posibilidad de muerte. El riesgo de sobredosis de nitrazepam aumenta significativamente si se abusa de este medicamento junto con opioides, como se destacó en una revisión de las muertes de usuarios del opioide buprenorfina . [93] Las nitrobenzodiazepinas como el nitrazepam pueden provocar efectos neurológicos graves. [94] El nitrazepam tomado en sobredosis se asocia con un alto nivel de anomalías congénitas (30 por ciento de los nacimientos). La mayoría de las anomalías congénitas fueron deformidades leves. [41]

La sobredosis grave de nitrazepam que provoca coma hace que el tiempo de conducción somatosensorial central (TCC) tras la estimulación del nervio mediano se prolongue y que el N20 se disperse. Los potenciales evocados auditivos del tronco encefálico muestran latencias interpico retardadas (IPL) I-III, III-V y IV. Por lo tanto, las sobredosis tóxicas de nitrazepam provocan una CCT y unas IPL prolongadas. Un coma de patrón alfa puede ser una característica de la sobredosis de nitrazepam, siendo los patrones alfa más prominentes en las regiones frontal y central del cerebro. [95] [96]

Las benzodiazepinas estuvieron implicadas en el 39% de los suicidios por intoxicación por drogas en Suecia , y el nitrazepam y el flunitrazepam representaron el 90% de los suicidios relacionados con benzodiazepinas en ancianos durante un período de 2 décadas. En tres cuartas partes de los casos, la muerte se debió a ahogamiento, típicamente en el baño. Las benzodiazepinas fueron la clase de fármaco predominante en los suicidios en esta revisión de los certificados de defunción suecos . En el 72% de los casos, las benzodiazepinas fueron el único fármaco consumido. Por lo tanto, las benzodiazepinas y, en particular, el nitrazepam y el flunitrazepam deben prescribirse con precaución en los ancianos. [40] En una muestra de cerebro de una intoxicación fatal con nitrazepam, se encontraron altas concentraciones de nitrazepam y su metabolito en el cerebro de la persona fallecida. [97]

En un estudio retrospectivo de muertes en Suecia, cuando las benzodiazepinas estuvieron implicadas en las muertes, las benzodiazepinas nitrazepam y flunitrazepam fueron las benzodiazepinas más comúnmente implicadas. Las benzodiazepinas fueron un factor en todas las muertes relacionadas con la adicción a las drogas en este estudio de causas de muerte. En Suecia, el nitrazepam y el flunitrazepam estuvieron significativamente más comúnmente implicados en muertes relacionadas con el suicidio que las muertes naturales. En cuatro de los casos, las benzodiazepinas por sí solas fueron la única causa de muerte. [38] En Australia, el nitrazepam y el temazepam fueron las benzodiazepinas detectadas con mayor frecuencia en las muertes relacionadas con la sobredosis de drogas. En un tercio de los casos, las benzodiazepinas fueron la única causa de muerte. [39]

Las personas con enfermedades crónicas son mucho más vulnerables a una sobredosis letal de nitrazepam, ya que pueden producirse sobredosis letales con dosis relativamente bajas en estos individuos. [98]

Síntesis

La reacción de 2-amino-5-nitrobenzofenona ( 1 ) con bromuro de bromoacetilo forma la amida 2. El cierre del anillo en amoníaco líquido produce nitrazepam ( 3 ). De manera más simple, la diazepinona ( 4 ) se puede nitrar directamente en la posición C7 más reactiva con nitrato de potasio en ácido sulfúrico .

Síntesis de nitrazepam: [99] [100]

Véase también

Referencias

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