Las no benzodiazepinas ( / ˌ n ɒ n ˌ b ɛ n z oʊ d aɪ ˈ æ z ɪ p iː n , - ˈ eɪ -/ [1] [2] ), a veces denominadas coloquialmente como drogas Z (ya que muchos de sus nombres comienzan con la letra "z"), son una clase de drogas psicoactivas , depresoras , sedantes , hipnóticas y ansiolíticas que son similares a las benzodiazepinas en usos, como para tratar el insomnio [3] y la ansiedad . [4]
La farmacodinámica de los fármacos no benzodiazepínicos es similar en su mecanismo de acción a los fármacos benzodiazepínicos , actuando como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A del sitio de acción de las benzodiazepinas , y por lo tanto presentan beneficios, efectos secundarios y riesgos similares. Sin embargo, los fármacos no benzodiazepínicos tienen estructuras químicas diferentes o completamente diferentes , por lo que no están relacionados con las benzodiazepinas a nivel molecular. [5] [6]
Actualmente, las principales clases químicas de no benzodiazepinas son:
Las no benzodiazepinas son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A . Al igual que las benzodiazepinas, ejercen sus efectos uniéndose y activando el sitio benzodiazepínico del complejo receptor . Algunas no benzodiazepinas pueden ser selectivas según el subtipo, posiblemente proporcionando efectos ansiolíticos con poco o ningún efecto hipnótico o amnésico o proporcionando efectos hipnóticos con poco o ningún efecto ansiolítico.
Los fármacos no benzodiazepínicos han demostrado eficacia en el tratamiento de los trastornos del sueño . Hay algunas pruebas limitadas que sugieren que la tolerancia a los fármacos no benzodiazepínicos se desarrolla más lentamente que con las benzodiazepinas . [7] Sin embargo, los datos son limitados, por lo que no se pueden sacar conclusiones. Los datos también son limitados en lo que respecta a los efectos a largo plazo de los fármacos no benzodiazepínicos. En una revisión de la literatura se ha recomendado que se realicen más investigaciones sobre la seguridad de los fármacos no benzodiazepínicos y su eficacia a largo plazo. [8] Existen algunas diferencias entre los fármacos Z; por ejemplo, es posible que no se produzcan tolerancia ni efectos de rebote con el zaleplón . [9]
Los tres primeros fármacos no benzodiazepínicos que entraron en el mercado fueron los "fármacos Z": zopiclona, zolpidem y zaleplon. Estos tres fármacos son sedantes que se utilizan exclusivamente para el tratamiento del insomnio leve . Son más seguros que los antiguos barbitúricos, especialmente en caso de sobredosis, y pueden tener, en comparación con las benzodiazepinas, una menor tendencia a inducir dependencia física y adicción , aunque estos problemas pueden seguir volviéndose un problema. Esto ha llevado a que los fármacos Z se receten ampliamente para el tratamiento del insomnio, especialmente en pacientes de edad avanzada. [12] [13] [14] Casi un tercio de todas las recetas escritas para fármacos Z son para adultos mayores de 65 años. [15]
No se recomienda el uso a largo plazo, ya que puede producirse tolerancia y adicción . [16] Una encuesta de pacientes que usaban fármacos Z no benzodiazepínicos y usuarios de hipnóticos benzodiazepínicos encontró que no había diferencia en los informes de efectos adversos que se informaron en más del 41% de los usuarios y, de hecho, los usuarios de fármacos Z tenían más probabilidades de informar que habían intentado dejar su fármaco hipnótico y tenían más probabilidades de querer dejar de tomar fármacos Z que los usuarios de benzodiazepinas. La eficacia tampoco difirió entre los usuarios de benzodiazepinas y fármacos Z. [17]
En 2022 se publicó una importante revisión sistemática y metanálisis en red de medicamentos para el tratamiento del insomnio. [18] Incluyó los fármacos Z y encontró tamaños del efecto ( diferencia de medias estandarizada (DME)) que oscilaban entre 0,03 y 0,63 para estos agentes. [18] Más específicamente, las DME fueron 0,45 (4 semanas) y 0,03 (3 meses) para zolpidem , 0,51 (4 semanas) para zopiclona , 0,51 (4 semanas) y 0,63 (3 meses) para eszopiclona , y 0,19 (4 semanas) para zaleplon . [18] La eszopiclona tuvo el perfil más favorable y la mejor evidencia para respaldar su uso. [18] A modo de comparación, las benzodiazepinas tuvieron SMD de 0,58 a 0,83, los antidepresivos sedantes y los antihistamínicos tuvieron SMD de 0,30 a 0,55, el antipsicótico quetiapina tuvo un SMD de 0,07, los antagonistas del receptor de orexina tuvieron SMD de 0,23 a 0,44 y los agonistas del receptor de melatonina tuvieron SMD de 0,00 a 0,13. [18] La certeza de la evidencia varió y varió de alta a muy baja dependiendo de la medicación. [18]
Los fármacos Z no carecen de desventajas, y los tres compuestos son notables por producir efectos secundarios como amnesia pronunciada y, más raramente, alucinaciones , [19] [20] especialmente cuando se usan en grandes dosis. En raras ocasiones, estos fármacos pueden producir un estado de fuga , en el que el paciente camina dormido y puede realizar acciones relativamente complejas, como cocinar comidas o conducir automóviles, mientras está efectivamente inconsciente y sin recordar los eventos al despertar. Si bien este efecto es raro (y también se ha informado que ocurre con algunos de los fármacos sedantes más antiguos, como el temazepam y el secobarbital ), puede ser potencialmente peligroso, por lo que se ha continuado el desarrollo de esta clase de fármacos en un esfuerzo por encontrar nuevos compuestos con perfiles aún mejores. [21] [22] [23] [24] [25]
La ansiedad relacionada con la abstinencia diurna también puede ocurrir por el uso crónico nocturno de hipnóticos no benzodiazepínicos, como la zopiclona . [26]
Los efectos secundarios pueden diferir dentro de la clase de fármaco debido a diferencias en el metabolismo y la farmacología. Por ejemplo, las benzodiazepinas de acción prolongada tienen problemas de acumulación del fármaco, especialmente en los ancianos o en aquellos con enfermedad hepática, y las benzodiazepinas de acción más corta tienen un mayor riesgo de síntomas de abstinencia más graves. [27] [28] En el caso de las no benzodiazepinas, el zaleplón puede ser el más seguro en términos de sedación al día siguiente y, a diferencia del zolpidem y la zopiclona , se ha descubierto que el zaleplón no tiene asociación con un aumento de accidentes automovilísticos incluso cuando se toma para el insomnio en mitad de la noche debido a su semivida de eliminación ultracorta . [29] [30] [31] [32]
Se ha afirmado que el insomnio causa depresión y se ha planteado la hipótesis de que los medicamentos para el insomnio pueden ayudar a tratar la depresión. Sin embargo, un análisis de los datos de los ensayos clínicos presentados a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) sobre los medicamentos zolpidem , zaleplon y eszopiclona encontró que estos fármacos hipnóticos sedantes duplicaron con creces los riesgos de desarrollar depresión en comparación con los que tomaron pastillas placebo. [33] Por lo tanto, los fármacos hipnóticos pueden estar contraindicados en pacientes con depresión o en riesgo de padecerla. Se encontró que los hipnóticos tenían más probabilidades de causar depresión que de ayudarla. Los estudios han encontrado que los usuarios a largo plazo de fármacos hipnóticos sedantes tienen un riesgo de suicidio notablemente elevado, así como un riesgo general de mortalidad mayor. Por otro lado, se ha descubierto que la terapia cognitivo-conductual (TCC) para el insomnio mejora tanto la calidad del sueño como la salud mental general. [33]
Las pastillas para dormir, incluidas las llamadas drogas Z, se han asociado con un mayor riesgo de muerte. [34]
En las personas mayores, esta familia de medicamentos aumenta el riesgo de fracturas y caídas. [35]
El fármaco Z zaleplon puede tener menos efectos secundarios en comparación con las benzodiazepinas. [36]
Las no benzodiazepinas no deben suspenderse de forma abrupta si se toman durante más de unas pocas semanas debido al riesgo de efectos de abstinencia de rebote y reacciones de abstinencia agudas , que pueden parecerse a las observadas durante la abstinencia de benzodiazepinas . El tratamiento generalmente implica reducir gradualmente la dosis durante un período de semanas o varios meses dependiendo del individuo, la dosis y el tiempo que se ha tomado el fármaco. Si este enfoque falla, se puede intentar un cruce a una dosis equivalente de benzodiazepina de una benzodiazepina de acción prolongada (como clordiazepóxido o más preferiblemente diazepam ) seguida de una reducción gradual de la dosis. En casos extremos y, en particular, cuando se manifiesta una adicción y/o abuso grave, puede ser necesaria una desintoxicación hospitalaria, con flumazenil como una posible herramienta de desintoxicación. [37] [38] [39]
Los hipnóticos no benzodiazepínicos , al igual que las benzodiazepinas, provocan alteraciones del equilibrio corporal y de la estabilidad al despertar; se han descrito con frecuencia caídas y fracturas de cadera. La combinación con alcohol aumenta estas alteraciones y se desarrolla una tolerancia parcial pero incompleta a estas alteraciones. [40] En general, no se recomiendan los hipnóticos no benzodiazepínicos para pacientes mayores debido al mayor riesgo de caídas y fracturas. [41] Una revisión exhaustiva de la literatura médica sobre el tratamiento del insomnio y los ancianos encontró que hay evidencia considerable de la eficacia y los beneficios duraderos de los tratamientos no farmacológicos para el insomnio en adultos de todos los grupos de edad y que estas intervenciones están infrautilizadas. En comparación con las benzodiazepinas, los hipnóticos sedantes no benzodiazepínicos ofrecen pocas o ninguna ventaja en cuanto a eficacia o tolerabilidad en personas mayores. Se encontró que los agentes más nuevos, como los agonistas de la melatonina, pueden ser más adecuados y eficaces para el tratamiento del insomnio crónico en personas mayores. El uso a largo plazo de sedantes-hipnóticos para el insomnio carece de una base de evidencia y se desaconseja por razones que incluyen preocupaciones sobre posibles efectos adversos de los medicamentos como deterioro cognitivo ( amnesia anterógrada ), sedación diurna, falta de coordinación motora y mayor riesgo de accidentes automovilísticos y caídas. Además, aún queda por determinar la eficacia y seguridad del uso a largo plazo de estos agentes. Se concluyó que se necesita más investigación para evaluar los efectos a largo plazo del tratamiento y la estrategia de manejo más adecuada para las personas mayores con insomnio crónico. [42]
Una revisión de la literatura sobre hipnóticos , incluidos los fármacos Z no benzodiazepínicos, concluyó que estos fármacos conllevan un riesgo significativo para el individuo. Los riesgos incluyen dependencia , accidentes y otros efectos adversos. La interrupción gradual de los hipnóticos puede conducir a una mejoría de la salud sin empeorar el sueño. Es preferible que se prescriban solo durante unos pocos días a la dosis efectiva más baja y evitar su uso siempre que sea posible en los ancianos. [43]
Más recientemente, se ha desarrollado una gama de fármacos ansiolíticos no sedantes derivados de las mismas familias estructurales que los fármacos Z, como alpidem (Ananxyl) y pagoclone , y se han aprobado para prescripción clínica. Los fármacos no benzodiazepínicos son mucho más selectivos que los antiguos ansiolíticos benzodiazepínicos , produciendo un alivio eficaz de la ansiedad/pánico con poca o ninguna sedación , amnesia anterógrada o efectos anticonvulsivos y, por lo tanto, son potencialmente más precisos que los antiguos fármacos ansiolíticos. Sin embargo, los ansiolíticos no benzodiazepínicos no se prescriben ampliamente y muchos han colapsado después de los ensayos clínicos iniciales y el consumo detuvo muchos proyectos, incluidos, entre otros, alpidem , indiplon y suriclone .
Los fármacos Z surgieron en los últimos años de la década de 1980 y principios de la de 1990, con la zopiclona (Imovane) aprobada por el Servicio Nacional de Salud británico en 1989, seguida rápidamente por Sanofi con zolpidem (Ambien). En 1999, King Pharmaceuticals había finalizado la aprobación con la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para comercializar zaleplon (Sonata, Starnoc) en todo Estados Unidos. En 2005, la FDA aprobó la eszopiclona (Lunesta), el enantiómero ( S ) de la zopiclona. Ese mismo año, 2005, la FDA finalizó la aprobación de Ambien CR, o zolpidem de liberación prolongada. Más recientemente, en 2012, la FDA aprobó Intermezzo (tartrato de zolpidem sublingual), que se comercializa para el insomnio nocturno , disponible en dosis de solo la mitad de la potencia del tartrato de zolpidem de liberación inmediata para evitar la sedación residual al día siguiente .