La síntesis total de estricnina en química describe la síntesis total de la compleja biomolécula estricnina . El primer método reportado por el grupo de Robert Burns Woodward en 1954 se considera un clásico en este campo de investigación. [2] [3] [4] [5]
En ese momento, formó la conclusión natural de un elaborado proceso de elucidación de la estructura molecular que comenzó con el aislamiento de la estricnina de los frijoles de Strychnos ignatii por Pierre Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou en 1818. [6] Los principales contribuyentes a todo el esfuerzo fueron Sir Robert Robinson con más de 250 publicaciones y Hermann Leuchs con otros 125 artículos en un lapso de 40 años. Robinson recibió el Premio Nobel de Química en 1947 por su trabajo sobre los alcaloides, incluida la estricnina.
El proceso de identificación química se completó con publicaciones en 1946 de Robinson [7] [8] [9] y luego fue confirmado por Woodward en 1947. [10] Las estructuras de rayos X que establecían la configuración absoluta estuvieron disponibles entre 1947 y 1951 con publicaciones de Johannes Martin Bijvoet [11] [12] y JH Robertson [13] [14]
Woodward publicó un relato muy breve sobre la síntesis de estricnina en 1954 (sólo 3 páginas) [15] y uno extenso (42 páginas) en 1963. [16]
Existen muchos más métodos informados por los grupos de investigación de Magnus, [17] Overman, [18] Kuehne, [19] [20] Rawal, [21] Bosch, [22] [23] Vollhardt, [24] [25] Mori, [26] [27] Shibasaki, [28] Li, [29] Fukuyama [30] Vanderwal [31] y MacMillan. [32] También se conoce la (+)-estricnina sintética. [33] [34] Las síntesis racémicas fueron publicadas por Padwa en 2007 [35] y en 2010 por Andrade [36] y por Reissig. [37] En su publicación de 1963, Woodward citó a Sir Robert Robinson, quien dijo [38] que por su tamaño molecular es la sustancia más compleja conocida .
La molécula de estricnina C 21 H 22 N 2 O 2 contiene 7 anillos, incluido un sistema de indolina . Tiene un grupo amina terciaria , una amida , un alqueno y un grupo éter . El compuesto natural también es quiral con 6 átomos de carbono asimétricos , incluido uno cuaternario.
La síntesis del anillo II se logró con una síntesis de indol de Fischer usando fenilhidrazina 1 y acetoveratrona 2 , derivado de acetofenona ( ácido polifosfórico catalizador ) para dar el 2-veratrilindol 3 . El grupo veratril no sólo bloquea la posición 2 para una mayor sustitución electrófila , sino que también pasará a formar parte del esqueleto de estricnina. Una reacción de Mannich con formaldehído y dimetilamina produjo gramina 4 . La alquilación con yodometano dio una sal de amonio cuaternario intermedia que reaccionó con cianuro de sodio en una sustitución nucleofílica a nitrilo 5 y luego en una reducción con hidruro de litio y aluminio a triptamina 6 . La condensación de amina-carbonilo con glioxilato de etilo da la imina 7 . Woodward describió la reacción de esta imina con TsCl en piridina al compuesto N-tosilo 8 de anillo cerrado como un ataque concertado de enamina nucleófila y formalmente una reacción de Pictet-Spengler . Este compuesto debería formarse como un par diastereoisómero , pero solo se encontró un compuesto, aunque no se investigó cuál. Finalmente, el doble enlace recién formado se redujo mediante borohidruro de sodio a indolina 9 con el átomo de hidrógeno C8 acercándose desde el lado menos obstaculizado (este protón se elimina más adelante en la secuencia y no tiene importancia).
La indolina 9 se acetiló para dar el compuesto N-acetilo 10 ( anhídrido acético , piridina ) y luego el grupo veratril se abrió el anillo con ozono en ácido acético acuoso para obtener el éster mucónico 11 (posible gracias a los dos grupos metóxido donadores de electrones). Este es un ejemplo de síntesis bioinspirada ya propuesta por Woodward en 1948. [39] La escisión del grupo acetilo y la hidrólisis del éster con HCl en metanol dieron como resultado la formación del éster de piridona 12 con isomerización adicional del doble enlace exocíclico a un doble enlace endocíclico ( destruyendo un centro asimétrico). El tratamiento posterior con yoduro de hidrógeno y fósforo rojo eliminó el grupo tosilo e hidrolizó los dos grupos éster restantes para formar diácido 13 . La acetilación y esterificación ( diazometano ) produjeron acetil diéster 14 que luego se sometió a una condensación de Dieckman con metóxido de sodio en metanol para obtener enol 15 .
Para eliminar el grupo alcohol C15, el Enol 15 se convirtió en tosilato 16 ( TsCl , piridina ) y luego en mercaptoéster 17 (bencilmercapturo de sodio), que luego se redujo a éster insaturado 18 mediante níquel Raney e hidrógeno . Una reducción adicional con hidrógeno/ paladio sobre carbono proporcionó el éster saturado 19 . La hidrólisis de éster alcalino a ácido carboxílico 20 estuvo acompañada de epimerización en C14.
Este compuesto en particular ya se conocía a partir de estudios de degradación de estricnina. Hasta ahora, todos los intermedios eran racémicos , pero la quiralidad se introdujo en esta etapa particular mediante resolución quiral utilizando quinidina .
Luego se introdujo el átomo de carbono C20 mediante anhídrido acético para formar acetato de enol 21 y la aminocetona libre 22 se obtuvo mediante hidrólisis con ácido clorhídrico . El anillo VII en el intermedio 23 se cerró mediante oxidación de dióxido de selenio , un proceso acompañado de epimerización nuevamente en C14.
La formación de 21 puede imaginarse como una secuencia de acilación, desprotonación, reordenamiento con pérdida de dióxido de carbono y nuevamente acilación:
A la dicetona 23 , se añadió acetiluro de sodio ( alquinilación ) (trayendo los átomos de carbono 22 y 23) para dar el alquino 24 . Este compuesto se redujo al alcohol alílico 25 usando el catalizador Lindlar y el hidruro de litio y aluminio eliminó el grupo amida restante en 26 . Se produjo una transposición alílica al alcohol 27 (isoestricnina) mediante bromuro de hidrógeno en ácido acético seguido de hidrólisis con ácido sulfúrico . En el paso final de (-)-estricnina 28, el tratamiento de 27 con hidróxido de potasio etanólico provocó la reordenación del doble enlace C12-13 y el cierre del anillo en una adición conjugada por el anión hidroxilo.
En este esfuerzo se sintetizó primero uno de los muchos productos de degradación de la estricnina (el compuesto de relevo), un compuesto también disponible en varios pasos a partir de otro producto de degradación llamado aldehído de Wieland-Gumlich . En el tramo final, la propia estricnina se sintetizó a partir del compuesto de relevo.
La síntesis de Overman (1993) tomó como material de partida un compuesto de ciclopenteno quiral obtenido por hidrólisis enzimática de cis -1,4-diacetoxiciclopent-2-eno. Este material de partida se convirtió en varios pasos en trialquilestanano 2 que luego se acopló con un yoduro de arilo 1 en una reacción de Stille en presencia de monóxido de carbono ( tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) , trifenilarsina ). El doble interno en 3 se convirtió en un epóxido usando hidroperóxido de terc-butilo , luego el grupo carbonilo se convirtió en un alqueno en una reacción de Wittig usando Ph 3 P = CH 2 y el grupo TIPS se hidrolizó ( TBAF ) y se reemplazó por una trifluoroacetamida. grupo (NH 2 COCF 3 , NaH ) en 4 . A continuación tuvo lugar la ciclación (NaH), se abrió el anillo epóxido y se eliminó el grupo trifluoroacetilo usando KOH proporcionando azabiciclooctano 5 .
El paso clave fue una reacción aza- Cope - Mannich iniciada por una condensación de amina-carbonilo usando formaldehído y formando 6 con un rendimiento cuantitativo:
En la secuencia final la estricnina se obtuvo a través del aldehído de Wieland-Gumlich ( 10 ):
El intermedio 6 se aciló usando cianoformiato de metilo y se eliminaron dos grupos protectores ( terc-butilo y) usando HCl / MeOH en 7 . El doble enlace C8C13 se redujo con zinc (MeOH/H + ) hasta el éster saturado 8 (mezcla). La epimerización en C13 con metóxido de sodio en MeOH produjo betaéster 9 que se redujo con hidruro de diisobutilaluminio a aldehído de Wieland-Gumlich 10 . La transformación de este compuesto con ácido malónico en (-)-estricnina 11 ya era un procedimiento conocido.
La síntesis de Keuhne de 1993 se refiere a la estricnina racémica . Los compuestos de partida triptamina 1 y 4,4-dimetoxiacroleína 2 se hicieron reaccionar junto con trifluoruro de boro para dar acetal 3 como un único diastereómero en una secuencia de condensación de amina-carbonilo / reordenamiento sigmatrópico .
La hidrólisis con ácido perclórico proporcionó el aldehído 4 . Una reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky ( yoduro de trimetilsulfonio / n-butillitio ) convirtió el aldehído en un epóxido que reaccionó in situ con la amina terciaria para formar la sal de amonio 5 (contaminada con otros productos de ciclación). La reducción ( paladio sobre carbono / hidrógeno ) eliminó el grupo bencilo al alcohol 6 , más reducción ( cianoborohidruro de sodio ) y acilación ( anhídrido acético / piridina ) produjo 7 como una mezcla de epímeros (en C17). Luego se logró el cierre del anillo III al 8 con una reacción aldólica usando bis(trimetilsilil)amida de litio (usando solo el epímero con la configuración correcta). Aún más reducción ( borohidruro de sodio ) y acilación dieron como resultado el diaacetato epimérico 9 .
Una reacción de eliminación mediada por DBU formó alcohol olefínico 10 y la posterior oxidación de Swern tiene una aminocetona inestable 11 . En los pasos finales, una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons ( 2-(dietilfosfono)acetato de metilo ) da como resultado el éster de acrilato 12 como una mezcla de isómeros cis y trans que podrían orientarse en la dirección correcta (trans) mediante la aplicación de luz en un proceso fotoquímico. Tras la reordenación, el grupo éster se redujo ( DIBAL / trifluoruro de boro ) a isostricnina 13 y la estricnina racémica 14 se formó mediante cierre de anillo catalizado por bases como en la síntesis de Woodward.
En la síntesis de Keuhne de 1998 de (-) -estricnina quiral, el material de partida se derivó del triptófano quiral .
En la síntesis de Rawal (1994, racémica), la amina 1 y la enona 2 se combinaron en una condensación de amina-carbonilo seguida de una extinción con cloroformiato de metilo para obtener trieno 3 , que luego se hizo reaccionar en una reacción de Diels-Alder (benceno 185 °C) para obtener hexeno 4 . Los tres grupos éster se hidrolizaron usando yodotrimetilsilano formando lactama pentacíclica 5 después de una extinción con metanol en una combinación de 7 etapas de reacción (una de ellas una condensación de Dieckmann ). El segmento C 4 6 se añadió en una alquilación de amina y la reacción de Heck de 7 formó isostricnina 8 después de la desprotección de TBS.
El rendimiento global (10%) es hasta la fecha el mayor de cualquiera de los métodos publicados [40]
En la síntesis de Bosch de (1999, quiral), el grupo olefina en la diona 1 se convirtió en un aldehído mediante ozonólisis y la amina quiral 2 se formó en una doble aminación reductora con ( S )-1- fenetilamina . El sustituyente feniletilo se eliminó usando ClCO 2 CHClCH 3 y el grupo enona se introdujo en una eliminación Grieco usando TMSI , HMDS , luego PhSeCl, luego ozono y luego diisopropilamina formando carbamato 3 . El grupo amino se desprotegió mediante reflujo en metanol y después se alquiló usando ( Z )-BrCH2CICH = CH2OTBDMS , hasta obtener amina terciaria 4 . A continuación tuvo lugar una reacción reductora de Heck seguida de metoxicarbonilación (LiHMDS, NCCO 2 Me) para formar el triciclo 5 . La reacción con polvo de zinc en ácido sulfúrico al 10% eliminó el grupo protector TBDMS , redujo el grupo nitro y provocó una ciclación reductora del aminocarbonilo en un solo paso hasta el tetracíclico 6 (mezcla epimérica). En el paso final de la reacción del aldehído 7 de Wieland-Gumlich con NaH en MeOH se obtuvo el epímero correcto y fue seguida por la reducción con DIBAH del éster metílico.
La reacción clave en la síntesis de Vollhardt (2000, racémica) fue una trimerización alquino del derivado 1 de triptamina con acetileno y compuesto organocobalto CpCo(C 2 H 4 ) 2 (THF, 0 °C) para formar el triciclo 2 después de la desprotección del grupo amina ( KOH, MeOH/H 2 O reflujo). La reacción posterior con nitrato de hierro provocó una adición de conjugado [1,8] al tetraciclo 3 , alquilación de amina con ( Z )-1-bromo-4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-yodobut-2-eno ( ver síntesis de Rawal) y carbonato de litio , y la isomerización del sistema dieno (NaOiPr, iPrOH) formó enona 4 . Una reacción de Heck como en la síntesis de Rawal ( acetato de paladio / trifenilfosfina ), acompañada de aromatización, formó piridona 5 y la reducción con hidruro de litio y aluminio y la desprotección del grupo TBS formó isostricnina 6 .
La síntesis de Mori ((-) chiral, 2003) fue la primera que contenía un paso de reacción asimétrico . También presenta una gran cantidad de reacciones catalizadas por Pd. En él, la N-tosilamina 1 reaccionó con carbonato de alilo 2 en una sustitución alílica asimétrica usando Pd 2 (dba) 3 y un ligando asimétrico (S-BINAPO) para formar una amina secundaria quiral 3 . A continuación tuvo lugar la desililación del grupo TBDMS mediante HCl al hidróxido y luego al nitrilo 4 ( NaCN ) a través del bromuro ( PBr3 ). La reacción de Heck ( Pd (OAc) 2 / Me2PPh ) y la desbrominación ( Ag2CO3 ) dieron como resultado el triciclo 5 . La reducción de LiALH 4 Nitrilo a amina y su protección Boc 2 O a boc amina 6 fue seguida por una segunda oxidación alílica ( Pd(OAc) 2 / AcOH / benzoquinona / MnO 2 ) a tetraciclo 7 . La hidroboración-oxidación ( 9-BBN / H 2 O 2 ) dio alcohol 8 y posterior oxidación de Swern con cetona 9 . La reacción con LDA /PhNTf2 dio triflato de enol 10 y el grupo triflato se eliminó en el alqueno 11 mediante reacción con Pd(OAc) 2 y PPh3 .
La detosilación de 11 ( naftalenuro de sodio ) y la amidación con cloruro de ácido ( cloruro de 3-bromoacriloilo) dieron la amida 12 y otra reacción de Heck dio el pentaciclo 13 . La isomerización del doble enlace ( sodio / iPrOH ), la desprotección del grupo Boc ( ácido tríflico ) y la alquilación de amina con (Z)-BrCH2CICH = CH2OTBDMS ( ver Rawal) dieron el compuesto 14 ( idéntico a uno de los intermedios de Vollhardt). Una reacción final ( 15 ) y la desprotección de TBDMS formaron (-)-isoestricnina 16 .
La síntesis de Shibasaki ((-) chiral, 2002) fue un segundo método publicado en la síntesis total de estricnina utilizando un paso de reacción asimétrico . La ciclohexenona 1 se hizo reaccionar con malonato de dimetilo 2 en una reacción de Michael asimétrica usando AlLibis (binaftóxido) para formar diéster quiral 3 . Su grupo cetona se protegió como un acetal (2-etil-2-metil-1,3-dioxolano, TsOH ) y se eliminó un grupo carboxilo ( LiCl , DMSO 140 °C) en monoéster 4 . Se añadió un fragmento C2 como amida 5 de Weinreb para formar éter 6 de PMB usando LDA . Luego la cetona se redujo al alcohol ( NaBH 3 CN , TiCl 4 ) y luego se eliminó el agua ( DCC , CuCl ) para formar el alqueno 7 . Después de la reducción de éster ( DIBAL ) al alcohol y su protección TIPS (TIPSOTf, trietilamina ), se eliminó el grupo acetal ( CSA catalítico ) en la cetona 8 . Luego se formó Enone 9 mediante oxidación de Saegusa . La conversión al alcohol 10 se logró mediante una adición de aldol de Mukaiyama usando formaldehído , la yodación a 11 ( yodo , DMAP ) fue seguida por un acoplamiento de Stille ( Pd 2 dba 3 , Ph 3 As , CuI ) incorporando la unidad de nitrobenceno 12 . El alcohol 13 se formó después de la protección SEM (SEMCl,i-Pr2NEt) y la eliminación de TIPS ( HF ).
En la segunda parte de la secuencia, el alcohol 13 se convirtió en un triflato ( anhídrido tríflico , N , N -diisopropiletilamina ), luego se añadió 2,2-bis(etiltio)etilamina 14 , seguido inmediatamente por polvo de zinc , estableciéndose una reacción en tándem con reducción del grupo nitro a la amina, adición 1,4 del grupo tioamina y condensación amina-ceto al indol 16 . La reacción con DMTSF produjo un ataque de tionio en C7 formando 17 , luego se redujo el grupo imina ( NaBH 3 CN , TiCl 4 ), se aciló el nuevo grupo amino ( anhídrido acético , piridina ), se eliminaron ambos grupos protectores de alcohol ( NaOMe /meOH) y se grupo alcohol alílico nuevamente protegido (TIPS). Esto permitió la eliminación del grupo etiltio ( NiCl2 , NaBH4 , EtOH /MeOH) a 18 . El alcohol se oxidó al aldehído mediante una oxidación de Parikh-Doering y la eliminación del grupo TIPS dio hemiacetal 19 llamado (+)-diabolina, que es un aldehído de Wieland-Gumlich acilado .
La síntesis reportada por Bodwell/Li (racemic, 2002) fue una síntesis formal ya que produjo un compuesto ya preparado por Rawal (n° 5 en la síntesis de Rawal). El paso clave fue una reacción de Diels-Alder con demanda inversa de electrones del ciclofano 1 mediante calentamiento en N , N -dietilanilina (se expulsa el dinitrógeno), seguido de la reducción del doble enlace en 2 a 3 mediante borohidruro de sodio / ácido tríflico y la eliminación del carbamato que protege. grupo ( PDC / celite ) a 4 .
Reissig cuestiona el método (ver síntesis de Reissig).
La síntesis de Fukuyama (quiral (-), 2004) partió de la amina cíclica 1 . En algún momento se introdujo quiralidad en este material de partida mediante resolución enzimática de uno de los precursores. La aciloína 2 se formó mediante oxidación e hidrólisis de Rubottom. La escisión oxidativa por acetato de plomo formó el aldehído 3 , la eliminación del grupo nosilo ( tiofenol / carbonato de cesio ) desencadenó una condensación de amina-carbonilo con el ion iminio 4 que continúa reaccionando en una ciclación transanular al diéster 5 que podría convertirse en el aldehído de Wieland-Gumlich. por la química conocida.
El método informado por Beemelmanns & Reissig (racémico, 2010) es otra síntesis formal que conduce al pentaciclo de Rawal (ver amina 5 en el método de Rawal). En este método, el indol 1 se convirtió en tetraciclo 2 (junto con el subproducto) en una reacción en cascada única utilizando diyoduro de samario y HMPA . [41] La reducción de níquel Raney /H 2 dio la amina 3 y una reacción en un solo recipiente usando cloroformiato de metilo , DMAP y TEA, luego MsCl , DMAP y TEA y luego DBU dio el precursor 4 de Rawal con átomos de hidrógeno clave en la configuración anti deseada.
En una ruta abortada, el intermedio 2 se redujo primero a imina 5, luego se convirtió en carbamato 6 , luego se deshidrató en dieno 7 ( reactivo de Burgess ) y finalmente se redujo a 8 ( cianoborohidruro de sodio ). Los átomos de hidrógeno en 8 están en una relación cis no deseada que contradice los resultados obtenidos en 2002 por Bodwell/Li para la misma reacción.
En 2011, el grupo Vanderwal informó sobre una secuencia lineal más larga y concisa de 6 pasos, la síntesis total de estricnina. [42] Presentaba un aldehído de Zincke seguido de una reacción de biciclación aniónica y una adición de conjugado / reordenamiento de Brook en tándem .
