El síndrome de Angelman ( SA ) es un trastorno genético que afecta principalmente al sistema nervioso . [6] Los síntomas incluyen una cabeza pequeña y una apariencia facial específica, discapacidad intelectual grave , discapacidad del desarrollo , habla funcional limitada o nula, problemas de equilibrio y movimiento, convulsiones y problemas de sueño. [6] Los niños suelen tener una personalidad alegre y tienen un interés particular en el agua. [6] Los síntomas generalmente se vuelven notorios al año de edad. [6]
El síndrome de Angelman se debe a una falta de función de una parte del cromosoma 15 , generalmente debido a una nueva mutación en lugar de una heredada . [6] La mayoría de las veces se debe a una deleción o mutación del gen UBE3A en ese cromosoma. [6] Ocasionalmente se debe a la herencia de dos copias del cromosoma 15 del padre y ninguna de la madre ( disomía uniparental paterna ). [6] Como las versiones del padre se inactivan mediante un proceso conocido como impronta genómica , no queda ninguna versión funcional del gen. [6] El diagnóstico se basa en los síntomas y posiblemente en pruebas genéticas . [7]
No existe cura. [7] El tratamiento generalmente es de apoyo . [7] Se utilizan medicamentos anticonvulsivos en las personas con convulsiones. [7] La fisioterapia y los aparatos ortopédicos pueden ayudar a caminar. [7] Los afectados tienen una expectativa de vida casi normal . [6]
El síndrome de Asperger afecta a 1 de cada 12.000 a 20.000 personas. [6] Afecta a hombres y mujeres con la misma frecuencia. [7] Recibe su nombre del pediatra británico Harry Angelman , quien describió por primera vez el síndrome en 1965. [7] [9] Un término más antiguo, el síndrome de la marioneta feliz , generalmente se considera peyorativo . [10] El síndrome de Prader-Willi es una afección separada, causada por una pérdida similar del cromosoma 15 del padre. [11]
Los signos y síntomas del síndrome de Angelman y su frecuencia relativa en los individuos afectados son: [12]
El síndrome de Angelman se debe a la falta de expresión de un gen conocido como UBE3A durante el desarrollo. [14] Este gen se encuentra en una región del cromosoma 15 conocida como 15q11-q13 y forma parte de la vía de la ubiquitina . De hecho, UBE3A codifica una ubiquitina ligasa E6-AP muy selectiva para la que se han identificado como dianas de ubiquitinación a MAPK1 , PRMT5 , CDK1 , CDK4 , β-catenina y UBXD8 [15]
Por lo general, un feto hereda una copia materna de UBE3A y una copia paterna de UBE3A . En ciertas áreas del cerebro en desarrollo, la copia paterna de UBE3A se inactiva a través de un proceso conocido como impronta y el feto depende de la copia materna funcional de UBE3A para desarrollarse normalmente. Sin embargo, en un individuo con SA, el gen materno UBE3A está ausente o no funciona normalmente. Esto puede deberse a errores genéticos como la deleción o mutación de un segmento del cromosoma 15, disomía uniparental o translocación . Si bien el síndrome de Angelman puede ser causado por una sola mutación en el gen UBE3A , el defecto genético más común que conduce al síndrome de Angelman es una deleción materna de 5 a 7 Mb (megabases) en la región cromosómica 15q11.2-q13. [16]
En concreto, se sabe que la copia paterna de UBE3A está impresa en el hipocampo, la corteza, el tálamo, el bulbo olfatorio y el cerebelo. Por lo tanto, en estas áreas del cerebro, una copia materna de UBE3A en funcionamiento es esencial para un desarrollo adecuado. [17]
La región 15q11-13 está implicada tanto en el síndrome de Angelman como en el síndrome de Prader-Willi (PWS). Mientras que el síndrome de Angelman es el resultado de una mutación, pérdida o impronta anormal que involucra al gen UBE3A dentro de esta región en el cromosoma materno, [16] la pérdida de un grupo diferente de genes dentro de la misma región en el cromosoma paterno causa el síndrome de Prader-Willi. [18]
La prueba de metilación que se realiza para el síndrome de Angelman busca la metilación en el gen vecino SNRPN , que es silenciado por la metilación en la copia materna del gen. [19]
El electroencefalograma (EEG) en el SA suele ser anormal, más de lo esperado clínicamente. [20] Este EEG facilita el diagnóstico diferencial del SA, pero no es patognomónico . [20] [21] Se observan tres patrones interictales distintos en estos pacientes. [22] El patrón más común es un ritmo de gran amplitud de 2-3 Hz más prominente en las derivaciones prefrontales. El siguiente más común es un ritmo simétrico de alto voltaje de 4-6 Hz. El tercer patrón, actividad de 3-6 Hz puntuada por picos y ondas agudas en las derivaciones occipitales, se asocia con el cierre de los ojos. Los paroxismos de risa no tienen relación con el EEG, lo que descarta esta característica como un fenómeno gelástico . [20]
Las anomalías del EEG pueden utilizarse como biomarcadores cuantitativos para "graficar la progresión del SA y como medidas de resultados clínicos". [23] La actividad delta lenta (~3 Hz) aumenta considerablemente en el SA en relación con los niños con un desarrollo normal, pero es más pronunciada en niños con deleciones parciales de 15q en comparación con aquellos con etiologías que afectan principalmente a UBE3A . [24] La actividad theta (~5 Hz) es mucho mayor en niños con deleciones parciales de 15q. [24] Por lo tanto, la actividad delta parece reflejar principalmente la disfunción de UBE3A con cierta modulación de otros genes 15q, mientras que la actividad theta puede ser una lectura electrofisiológica de genes más allá de UBE3A, como GABRA5 , GABRB3 y GABRG3 . [24]
El diagnóstico del síndrome de Angelman se basa en: [ cita requerida ]
Los criterios diagnósticos para el trastorno se establecieron inicialmente en 1995 en colaboración con la Fundación del Síndrome de Angelman (EE. UU.); [25] estos criterios fueron revisados en 2005. [26]
Las convulsiones son una consecuencia, así como la risa excesiva, [27] lo cual constituye un obstáculo importante para el diagnóstico temprano.
Otras condiciones que pueden parecer similares incluyen: [7] [8]
Actualmente no existe una cura aprobada. La epilepsia se puede controlar con el uso de uno o más tipos de medicamentos anticonvulsivos . Sin embargo, existen dificultades para determinar los niveles y tipos de medicamentos anticonvulsivos necesarios para establecer el control, porque las personas con EA a menudo tienen múltiples tipos de convulsiones. [28] Muchas familias usan melatonina [13] para promover el sueño en una afección que a menudo afecta los patrones de sueño. Los laxantes suaves también se utilizan con frecuencia para estimular los movimientos intestinales regulares. Además, entre una cohorte de 163 personas con EA, se demostró que la ranitidina era el medicamento recetado con más frecuencia para tratar la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). [13] A veces se utiliza la intervención temprana con fisioterapia para estimular la movilidad de las articulaciones y prevenir el endurecimiento de las mismas. [ cita requerida ]
Los terapeutas ocupacionales pueden contribuir al desarrollo y aumento de las habilidades de comunicación no verbal al abordar las habilidades fundamentales como el aislamiento de los dedos, la planificación motora, la coordinación mano-ojo, la conciencia espacial y el refinamiento de los gestos. [29] Esto es importante porque las personas con síndrome de Angelman que ya poseen alguna forma de comunicación no verbal tienen muchas más dificultades para adaptarse a los cambios en un dispositivo de CAA nuevo o existente porque pueden comunicar sus necesidades mucho más rápido de forma no verbal. [29]
Los terapeutas ocupacionales también pueden ayudar a las personas con síndrome de Angelman con muchas otras habilidades. [30] Muchas personas con síndrome de Angelman también tienen dificultad para procesar información sensorial y responder adecuadamente a los estímulos sensoriales. [31] Los terapeutas ocupacionales pueden trabajar junto con estas personas para mejorar sus habilidades de percepción visual y aumentar su conciencia sensorial. [31]
La comunicación verbal expresiva está limitada por el SA, pero muchas personas con el trastorno pueden aprender habilidades de comunicación no verbal para expresar sus necesidades. Los gestos deícticos (es decir, señalar un objeto) son la forma de comunicación no simbólica más utilizada en el SA, seguida de la manipulación física de otros (como mover la mano de un cuidador hacia un objeto específico o guiar a una persona a una nueva ubicación) y las vocalizaciones no verbales. [30] Algunos pueden usar la comunicación simbólica como el lenguaje de señas, aunque la prevalencia de esta capacidad está relacionada tanto con la etiología genética como con el estado de epilepsia, y las etiologías sin deleción sin epilepsia muestran la prevalencia más alta de habilidades de comunicación simbólica. [32] Las personas con SA tienden a tener capacidades de lenguaje receptivo mucho más altas que expresivas; estudios recientes han demostrado que los pacientes con SA tienen respuestas típicas de la región cerebral auditiva al habla, pero respuestas de memoria atípicas, lo que sugiere que el recuerdo del significado de las palabras se retrasa o se procesa de manera diferente en el SA. [33] Esto puede deberse a la morfología cortical alterada que se observa en el SA [34] en el precúneo , una región del cerebro involucrada en la autorreflexión y la memoria. De manera similar, tanto los adultos como los niños con SA muestran un retraso en la velocidad de procesamiento del habla, [35] y esto debe tenerse en cuenta durante la comunicación.
Un tratamiento experimental, actualmente en desarrollo clínico por Roche , se dirige al receptor GABAA α5 . Alogabat es una pequeña molécula que actúa como un modulador alostérico positivo ( PAM ) del receptor. No implica reemplazar o activar el gen UBE3A , sino que es un mecanismo destinado a mejorar varios síntomas del SA, como el aprendizaje, el sueño y el control de las convulsiones. [36] [37] [38] [39]
La gravedad de los síntomas asociados con el síndrome de Angelman varía significativamente entre la población afectada. Es posible que los menos afectados hablen un poco y tengan un mayor grado de autocuidado. Caminar y usar lenguaje de señas simple pueden estar fuera del alcance de los más afectados. Se cree que la participación temprana y continua en terapias físicas, ocupacionales (relacionadas con el desarrollo de habilidades de control motor fino) y de comunicación (habla) mejora significativamente el pronóstico (en las áreas de cognición y comunicación) de las personas afectadas por el síndrome de Angelman. Además, se cree que el mecanismo genético específico subyacente a la afección se correlaciona con el pronóstico general de la persona afectada. En un extremo del espectro, se cree que una mutación en el gen UBE3A se correlaciona con los menos afectados, mientras que se cree que las deleciones más grandes en el cromosoma 15 corresponden a los más afectados. [ cita requerida ]
Las características clínicas del síndrome de Angelman se modifican con la edad. A medida que se acerca la edad adulta, la hiperactividad y los malos patrones de sueño mejoran. Las convulsiones disminuyen en frecuencia y a menudo cesan por completo y las anomalías del EEG son menos obvias. Generalmente se recomienda la medicación para quienes padecen trastornos convulsivos. A menudo se pasa por alto la contribución de los malos patrones de sueño a la frecuencia y/o gravedad de las convulsiones. La medicación puede ser útil para ayudar a lidiar con este problema y mejorar el pronóstico con respecto a las convulsiones y el sueño. También son dignos de mención los informes de que la frecuencia y la gravedad de las convulsiones aumentan temporalmente en las niñas púberes con síndrome de Angelman, pero no parecen afectar la salud a largo plazo. [ cita requerida ] Los rasgos faciales siguen siendo reconocibles con la edad, pero muchos adultos con SA lucen notablemente jóvenes para su edad. [ cita requerida ]
La pubertad y la menstruación comienzan aproximadamente a la edad promedio. Se cree que el desarrollo sexual no se ve afectado, como lo demuestra un solo caso notificado de una mujer con síndrome de Angelman que concibió una niña que también tenía síndrome de Angelman. [40]
La mayoría de las personas con EA logran la continencia durante el día y algunas durante la noche. El síndrome de Angelman no es un síndrome degenerativo, por lo que las personas con EA pueden mejorar sus habilidades de vida con apoyo. [ cita requerida ]
Las habilidades para vestirse son variables y, por lo general, se limitan a prendas sin botones ni cremalleras. La mayoría de los adultos pueden comer con cuchillo o cuchara y tenedor, y pueden aprender a realizar tareas domésticas sencillas. Los problemas particulares que han surgido en los adultos son una tendencia a la obesidad (más en mujeres) y un empeoramiento de la escoliosis [41] si está presente. La naturaleza afectuosa también puede persistir en la vida adulta, donde puede plantear un problema social, pero este problema no es insuperable. Las personas con síndrome de Angelman parecen tener una esperanza de vida reducida pero casi normal, muriendo en promedio entre 10 y 15 años antes que la población general. [42]
Aunque no se conoce con precisión la prevalencia del síndrome de Angelman, existen algunas estimaciones. Los mejores datos disponibles provienen de estudios realizados con niños en edad escolar, de 6 a 13 años, que viven en Suecia y Dinamarca, donde se comparó el diagnóstico de niños con SA en clínicas médicas con un período de 8 años de aproximadamente 45.000 nacimientos. El estudio sueco mostró una prevalencia de SA de aproximadamente 1/20.000 [43] y el estudio danés mostró una prevalencia mínima de SA de aproximadamente 1/10.000. [44]
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Harry Angelman , un pediatra que trabajaba en Warrington , Inglaterra, fue el primero en informar sobre tres niños con esta condición en 1965. [9] Angelman luego describió su elección del título "Niños títeres" para describir estos casos como relacionados con una pintura al óleo que había visto mientras estaba de vacaciones en Italia:
La historia de la medicina está llena de historias interesantes sobre el descubrimiento de enfermedades. La saga del síndrome de Angelman es una de ellas. Fue pura casualidad que hace casi treinta años (p. ej . , hacia 1964) tres niños discapacitados ingresaran en diferentes momentos en mi pabellón de niños en Inglaterra. Tenían diversas discapacidades y, aunque a primera vista parecían sufrir de diferentes afecciones, sentí que había una causa común para su enfermedad. El diagnóstico fue puramente clínico porque, a pesar de las investigaciones técnicas que hoy son más refinadas, no pude establecer una prueba científica de que los tres niños tuvieran la misma discapacidad. En vista de esto, dudé en escribir sobre ellos en las revistas médicas. Sin embargo, cuando estaba de vacaciones en Italia, vi por casualidad un cuadro al óleo en el Museo Castelvecchio de Verona titulado ... un niño con una marioneta. La cara sonriente del niño y el hecho de que mis pacientes exhibieran movimientos espasmódicos me dieron la idea de escribir un artículo sobre los tres niños con el título de Niños marioneta. No era un nombre que agradara a todos los padres, pero sirvió como medio para agrupar a los tres pequeños pacientes en un solo grupo. Más tarde, el nombre se cambió por el de síndrome de Angelman. Este artículo se publicó en 1965 y, tras cierto interés inicial, quedó casi olvidado hasta principios de los años ochenta.
— Angelman citado por Charles Williams [46]
Los informes de casos de los Estados Unidos comenzaron a aparecer en la literatura médica a principios de la década de 1980. [47] [48] En 1987, se observó por primera vez que alrededor de la mitad de los niños con SA tenían una pequeña parte del cromosoma 15 faltante ( deleción parcial del cromosoma 15q ). [49]
Muchos poemas de las colecciones de poesía de Richard Price Hand Held (1997), Lucky Day (2005) y Small World (2012) reflejan la historia de su hija, que padece síndrome de Angelman. En octubre de 2007, el actor Colin Farrell anunció públicamente que su hijo padece síndrome de Angelman. [50] En la serie dramática filipina de 2011 Budoy , el personaje principal y protagonista Budoy Maniego (interpretado por el actor filipino Gerald Anderson ) es diagnosticado con síndrome de Angelman.
