stringtranslate.com

Ricina

La ricina ( / ˈr s ɪ n / RY -sin ) es una lectina (una proteína que se une a los carbohidratos ) y una toxina muy potente producida en las semillas de la planta de aceite de ricino , Ricinus communis . La dosis letal media ( LD50 ) de ricina para ratones es de alrededor de 22 microgramos por kilogramo de peso corporal mediante inyección intraperitoneal . La exposición oral a la ricina es mucho menos tóxica. Una dosis oral letal estimada en humanos es de aproximadamente un miligramo por kilogramo de peso corporal. [1]

La ricina es una toxalbúmina y fue descrita por primera vez por Peter Hermann Stillmark , el fundador de la lectinología . La ricina es químicamente similar al petirrojo .

Bioquímica

La ricina se clasifica como una proteína inactivadora de ribosomas (RIP) de tipo 2. Mientras que las RIP de tipo 1 están compuestas por una sola cadena proteica que posee actividad catalítica, las RIP de tipo 2, también conocidas como holotoxinas, están compuestas por dos cadenas proteicas diferentes que forman un complejo heterodimérico . Las RIP de tipo 2 consisten en una cadena A que es funcionalmente equivalente a una RIP de tipo 1, conectada covalentemente por un solo enlace disulfuro a una cadena B que es catalíticamente inactiva, pero sirve para mediar el transporte del complejo proteico AB desde la superficie celular, a través de transportadores vesiculares, hasta el lumen del retículo endoplasmático (RE). Tanto las RIP de tipo 1 como las de tipo 2 son funcionalmente activas contra los ribosomas in vitro ; sin embargo, solo las RIP de tipo 2 muestran citotoxicidad debido a las propiedades similares a las de la lectina de la cadena B. Para mostrar su función inactivadora de ribosomas, el enlace disulfuro de ricina debe escindirse de manera reductora . [2]

Biosíntesis

La ricina se sintetiza en el endospermo de las semillas de la planta de ricino. [3] La proteína precursora de la ricina tiene 576 residuos de aminoácidos de longitud y contiene un péptido señal (residuos 1-35), la cadena A de ricina (36-302), un péptido conector (303-314) y la cadena B de ricina (315-576). [4] La secuencia señal N-terminal entrega el prepropopéptido al retículo endoplasmático (RE) y luego el péptido señal se escinde. Dentro del lumen del RE, el propopéptido se glicosila y una proteína disulfuro isomerasa cataliza la formación de enlaces disulfuro entre las cisteínas 294 y 318. El propopéptido se glicosila aún más dentro del aparato de Golgi y se transporta a los cuerpos de almacenamiento de proteínas. El propolipéptido se escinde dentro de los cuerpos proteicos por una endopeptidasa para producir la proteína ricina madura que se compone de una cadena A de 267 residuos y una cadena B de 262 residuos que están unidas covalentemente por un solo enlace disulfuro. [3]

Estructura

En términos de estructura, la ricina se parece mucho a la abrina-a, un isómero de la abrina . La estructura cuaternaria de la ricina es un heterodímero globular glicosilado de aproximadamente 60–65 kDa . [5] La cadena A de la toxina de ricina y la cadena B de la toxina de ricina tienen pesos moleculares similares, aproximadamente 32 kDa y 34 kDa, respectivamente.

Comparación de las estructuras similares de la abrina-a (roja) y la ricina (azul)

Aunque otras plantas contienen las cadenas proteicas presentes en la ricina, ambas cadenas proteicas deben estar presentes para producir efectos tóxicos. Por ejemplo, las plantas que contienen solo la cadena proteica A, como la cebada , no son tóxicas porque sin el enlace con la cadena proteica B, la cadena proteica A no puede entrar en la célula y dañar los ribosomas. [9]

Entrada al citoplasma

La cadena B de ricina se une a los carbohidratos complejos en la superficie de las células eucariotas que contienen residuos terminales de N -acetilgalactosamina o de galactosa unidos a beta-1,4. Además, los glicanos de tipo manosa de la ricina pueden unirse a las células que expresan receptores de manosa . [10] Se ha demostrado que el RTB se une a la superficie celular en un orden de 10 6 –10 8 moléculas de ricina por superficie celular. [11]

La profusa unión de la ricina a las membranas superficiales permite la internalización con todo tipo de invaginaciones de membrana . La holotoxina puede ser absorbida por fosas recubiertas de clatrina , así como por vías independientes de la clatrina, incluidas las caveolas y la macropinocitosis . [12] [13] Las vesículas intracelulares transportan ricina a los endosomas que se entregan al aparato de Golgi . Se cree que la acidificación activa de los endosomas tiene poco efecto sobre las propiedades funcionales de la ricina. Debido a que la ricina es estable en un amplio rango de pH, la degradación en los endosomas o lisosomas ofrece poca o ninguna protección contra la ricina. [14] Se cree que las moléculas de ricina siguen el transporte retrógrado a través de los endosomas tempranos, la red trans-Golgi y el Golgi para ingresar al lumen del retículo endoplasmático (RE). [15]

Para que la ricina funcione citotóxicamente, la RTA debe escindirse reductivamente de la RTB para liberar un bloqueo estérico del sitio activo de la RTA. Este proceso es catalizado por la proteína PDI ( proteína disulfuro isomerasa ) que reside en el lumen del RE. [16] [17] La ​​RTA libre en el lumen del RE luego se desdobla parcialmente y se entierra parcialmente en la membrana del RE, donde se cree que imita una proteína asociada a la membrana mal plegada. [18] Se han propuesto funciones para las chaperonas del RE GRP94 , [19] EDEM [20] y BiP [21] antes de la "dislocación" de la RTA del lumen del RE al citosol de una manera que utiliza componentes de la vía de degradación de proteínas asociadas al retículo endoplasmático ( ERAD ). ERAD normalmente elimina las proteínas del RE mal plegadas al citosol para su destrucción por los proteasomas citosólicos. La dislocación de RTA requiere complejos de ubiquitina ligasa E3 integrales a la membrana del RE , [22] pero RTA evita la ubiquitinación que ocurre usualmente con sustratos ERAD debido a su bajo contenido de residuos de lisina , que son los sitios de unión usuales para la ubiquitina . [23] Por lo tanto, RTA evita el destino usual de las proteínas dislocadas (destrucción que es mediada por la orientación de las proteínas ubiquitiniladas a los proteasomas citosólicos). En el citosol de la célula de mamífero, RTA luego sufre un triage por las chaperonas moleculares citosólicas Hsc70 y Hsp90 y sus co-chaperonas, así como por una subunidad (RPT5) del propio proteasoma , que resulta en su plegamiento a una conformación catalítica, [19] [24] que despurina los ribosomas , deteniendo así la síntesis de proteínas.

Inactivación de ribosomas

La RTA tiene actividad de N -glicosilasa de ARNr que es responsable de la escisión de un enlace glucosídico dentro del ARNr grande de la subunidad 60S de los ribosomas eucariotas. [25] La RTA hidroliza de manera específica e irreversible el enlace N -glicosídico del residuo de adenina en la posición 4324 (A4324) dentro del ARNr 28S , pero deja intacta la cadena principal de fosfodiéster del ARN. [26] La ricina se dirige a A4324 que está contenido en una secuencia altamente conservada de 12 nucleótidos que se encuentra universalmente en los ribosomas eucariotas. La secuencia, 5'-AGUACGAGAGGA-3', denominada bucle de sarcina-ricina, es importante para la unión de factores de elongación durante la síntesis de proteínas. [27] El evento de despurinización inactiva rápida y completamente el ribosoma, lo que resulta en toxicidad por la síntesis de proteínas inhibida. Una sola molécula de RTA en el citosol es capaz de despurinizar aproximadamente 1500 ribosomas por minuto.

Reacción de despurinización

Dentro del sitio activo de RTA, existen varios residuos de aminoácidos invariables involucrados en la despurinización del ARN ribosómico. [14] Aunque se desconoce el mecanismo exacto del evento, los residuos de aminoácidos clave identificados incluyen tirosina en las posiciones 80 y 123, ácido glutámico en la posición 177 y arginina en la posición 180. En particular, se ha demostrado que Arg180 y Glu177 están involucrados en el mecanismo catalítico , y no en la unión del sustrato, con estudios de cinética enzimática que involucran mutantes de RTA. El modelo propuesto por Mozingo y Robertus, [7] basado en estructuras de rayos X, es el siguiente:

  1. El sustrato del bucle de sarcina-ricina se une al sitio activo de RTA con el apilamiento de adenina objetivo contra tyr80 y tyr123.
  2. Arg180 está posicionado de tal manera que puede protonar N -3 de adenina y romper el enlace entre N -9 del anillo de adenina y C -1' de la ribosa .
  3. La escisión del enlace da como resultado un ion oxicarbonio en la ribosa, estabilizado por Glu177.
  4. La protonación N -3 de la adenina por Arg180 permite la desprotonación de una molécula de agua cercana.
  5. El hidroxilo resultante ataca al ion carbonio de la ribosa .
  6. La despurinización de la adenina da como resultado una ribosa neutra en una cadena principal de ARN fosfodiéster intacta.

Toxicidad

Semillas de ricino
Semillas de ricino en la Colección de Botánica Económica de Kew, Real Jardín Botánico

La ricina es muy tóxica si se inhala , se inyecta o se ingiere . También puede ser tóxica si el polvo entra en contacto con los ojos o si se absorbe a través de la piel dañada. Actúa como una toxina al inhibir la síntesis de proteínas . [28] [29] La ricina es resistente, pero no impermeable, a la digestión por peptidasas . Por ingestión, la patología de la ricina se limita en gran medida al tracto gastrointestinal, donde puede causar lesiones en las mucosas. Con el tratamiento adecuado, la mayoría de los pacientes se recuperarán bien. [30] [31]

Síntomas

Debido a que los síntomas son causados ​​por la falta de producción de proteínas, pueden tardar desde horas hasta días en aparecer, dependiendo de la vía de exposición y la dosis. Cuando se ingiere, los síntomas gastrointestinales pueden manifestarse en seis horas; estos síntomas no siempre se hacen evidentes. Entre dos y cinco días después de la exposición a la ricina, aparecen sus efectos sobre el sistema nervioso central , las glándulas suprarrenales , los riñones y el hígado . [29]

La ingestión de ricina causa dolor, inflamación y hemorragia en las membranas mucosas del sistema gastrointestinal. Los síntomas gastrointestinales progresan rápidamente a náuseas intensas, vómitos, diarrea y dificultad para tragar ( disfagia ). La hemorragia causa heces con sangre ( melena ) y vómitos con sangre ( hematemesis ). El bajo volumen de sangre ( hipovolemia ) causado por la pérdida de líquido gastrointestinal puede provocar una insuficiencia orgánica en el páncreas , el riñón, el hígado y el tracto gastrointestinal y progresar al shock. El shock y la insuficiencia orgánica se indican por desorientación , estupor, debilidad, somnolencia, sed excesiva ( polidipsia ), baja producción de orina ( oliguria ) y orina con sangre ( hematuria ). [29]

Los síntomas de la inhalación de ricina son diferentes a los de la ingestión. Los primeros síntomas incluyen tos y fiebre. [29]

Cuando se produce exposición cutánea o por inhalación, la ricina puede provocar una reacción alérgica , que se manifiesta por hinchazón ( edema ) de los ojos y los labios, asma , irritación bronquial, sequedad y dolor de garganta, congestión, enrojecimiento de la piel ( eritema ), ampollas en la piel ( vesicación ), sibilancia , picazón y ojos llorosos, opresión en el pecho e irritación de la piel. [29]

Tratamiento

El ejército del Reino Unido ha desarrollado un antídoto , aunque hasta 2006 todavía no se ha probado en seres humanos. [32] [33] En 2005, otro antídoto desarrollado por el ejército de los EE. UU. ha demostrado ser seguro y eficaz en ratones de laboratorio a los que se les inyectó sangre rica en anticuerpos mezclada con ricina, y se ha probado en algunos seres humanos. [34] Los anticuerpos monoclonales están siendo investigados científicamente como un posible tratamiento para el envenenamiento por ricina. [35]

Existen tratamientos sintomáticos y de apoyo para la intoxicación por ricina. Los tratamientos existentes hacen hincapié en minimizar los efectos del veneno. Los posibles tratamientos incluyen líquidos intravenosos o electrolitos, manejo de las vías respiratorias , ventilación asistida o administración de medicamentos para remediar las convulsiones y la presión arterial baja. Si la ricina se ha ingerido recientemente, se puede limpiar el estómago ingiriendo carbón activado o realizando un lavado gástrico . Los sobrevivientes a menudo desarrollan daño orgánico a largo plazo. La ricina causa diarrea y vómitos graves, y las víctimas pueden morir de shock circulatorio o insuficiencia orgánica; la ricina inhalada puede causar edema pulmonar fatal o insuficiencia respiratoria . La muerte generalmente ocurre dentro de los 3 a 5 días posteriores a la ingestión oral. [29]

Prevención

La vacunación es posible inyectando una forma inactiva de la cadena proteica A. [9] Esta vacunación es efectiva durante varios meses debido a la producción de anticuerpos del cuerpo contra la proteína extraña. En 1978, el desertor búlgaro Vladimir Kostov sobrevivió a un ataque con ricina similar al que sufrió Georgi Markov , probablemente debido a la producción de anticuerpos de su cuerpo. Cuando le sacaron una bolita con ricina de la parte baja de la espalda, se descubrió que parte de la capa de cera original todavía estaba adherida. Por esta razón, solo se habían filtrado pequeñas cantidades de ricina de la bolita, lo que produjo algunos síntomas pero permitió que su cuerpo desarrollara inmunidad a un mayor envenenamiento. [9]

Fuentes

Las semillas de Ricinus communis se trituran comúnmente para extraer aceite de ricino . Como la ricina no es soluble en aceite, se encuentra poco en el aceite de ricino extraído. [9] El aceite extraído también se calienta a más de 80 °C (176 °F) para desnaturalizar cualquier ricina que pueda estar presente. [9] Las semillas trituradas restantes, llamadas de diversas formas "torta", " torta de aceite " y "torta de prensa", pueden contener hasta un 5% de ricina. [36] Si bien la torta de aceite de coco, maní y, a veces, semillas de algodón se puede usar como alimento para el ganado o fertilizante, la naturaleza tóxica de las semillas de ricino impide que su torta de aceite se use como alimento a menos que la ricina se desactive primero mediante autoclave . [37] Se ha informado que la ingestión accidental de torta de Ricinus communis destinada a fertilizante es responsable de intoxicaciones fatales por ricina en animales. [28] [38]

Las muertes por ingestión de semillas de ricino son raras, en parte debido a su cubierta indigerible y porque parte de la ricina se desactiva en el estómago. [5] La pulpa de ocho semillas se considera peligrosa para un adulto. [39] Rauber y Heard han escrito que un examen minucioso de los informes de casos de principios del siglo XX indica que las percepciones públicas y profesionales de la toxicidad de la ricina "no reflejan con precisión las capacidades del tratamiento médico moderno". [40]

La mayoría de los episodios de intoxicación aguda en humanos son el resultado de la ingestión oral de semillas de ricino, de las cuales entre 5 y 20 pueden resultar fatales para un adulto. La ingestión de semillas de ricino rara vez resulta fatal a menos que la semilla se mastique bien. La tasa de supervivencia de la ingestión de semillas de ricino es del 98%. [9] En 2013, una mujer de 37 años en los Estados Unidos sobrevivió después de ingerir 30 semillas. [41] Las víctimas a menudo manifiestan náuseas , diarrea , frecuencia cardíaca rápida , presión arterial baja y convulsiones que persisten hasta una semana. [28] Se pueden medir las concentraciones de ricina o ricinina en sangre, plasma u orina para confirmar el diagnóstico. Las pruebas de laboratorio generalmente implican inmunoensayo o cromatografía líquida-espectrometría de masas . [42]

Aplicaciones terapéuticas

Aunque actualmente no hay terapias aprobadas basadas en ricina, esta tiene el potencial de ser utilizada en el tratamiento de tumores , como una "bala mágica" para destruir células específicas. [14] Debido a que la ricina es una proteína, se puede unir a un anticuerpo monoclonal para atacar las células cancerosas reconocidas por el anticuerpo. El principal problema con la ricina es que sus secuencias de internalización nativas se distribuyen por toda la proteína. Si alguna de estas secuencias de internalización nativas está presente en un agente terapéutico, el fármaco será internalizado por las células no tumorales no diana, así como por las células cancerosas diana, y las matará.

La modificación de la ricina puede reducir suficientemente la probabilidad de que el componente de ricina de estas inmunotoxinas haga que las células equivocadas lo internalicen, al tiempo que conserva su actividad destructora de células cuando es internalizado por las células diana. Sin embargo, las toxinas bacterianas, como la toxina de la difteria , que se utiliza en denileukin diftitox , un tratamiento aprobado por la FDA para la leucemia y el linfoma, han demostrado ser más prácticas. Un enfoque prometedor para la ricina es utilizar la subunidad B no tóxica (una lectina) como vehículo para administrar antígenos a las células, aumentando así en gran medida su inmunogenicidad . El uso de ricina como adyuvante tiene posibles implicaciones para el desarrollo de vacunas mucosas .

Regulación

En los EE. UU., la ricina aparece en la lista de agentes selectos del Departamento de Salud y Servicios Humanos [43] y los científicos deben registrarse en el HHS para usar ricina en sus investigaciones. Sin embargo, los investigadores bajo el control de menos de 1000 mg están exentos de la regulación. [44]

La ricina está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a Saber de la Comunidad de los Estados Unidos (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o usan en cantidades significativas. [45]

Agente de guerra química o biológica

Historia

Un frasco de metal que contiene ricina de las cartas sobre ricina de 2003

Estados Unidos investigó el potencial militar de la ricina durante la Primera Guerra Mundial . [46] En ese momento se estaba considerando su uso como polvo tóxico o como revestimiento para balas y metralla . El concepto de nube de polvo no se pudo desarrollar adecuadamente, y el concepto de bala/metralla revestida violaría la Convención de La Haya de 1899 (adoptada en la ley estadounidense en 32 Stat. 1903), específicamente el Anexo §2, Cap.1, Artículo 23, que establece "... está especialmente prohibido... [e]mplear veneno o armas envenenadas". [47]

Durante la Segunda Guerra Mundial, Estados Unidos y Canadá estudiaron la ricina en bombas de racimo . [48] Aunque había planes para la producción en masa y varias pruebas de campo con diferentes conceptos de bombas, la conclusión final fue que no era más económica que usar fosgeno . Esta conclusión se basó en la comparación de las armas finales, en lugar de la toxicidad de la ricina ( LCt 50 ~10 mg/min·m 3 ). [ cita requerida ] A la ricina se le dio el símbolo militar W o posteriormente WA . [ cita requerida ] El interés en ella continuó durante un corto período después de la Segunda Guerra Mundial, pero pronto disminuyó cuando el Cuerpo Químico del Ejército de los EE. UU. comenzó un programa para convertir el sarín en arma . [49]

La Unión Soviética poseía ricina para uso militar. La KGB desarrolló armas a base de ricina que se utilizaron fuera del bloque soviético , siendo el caso más famoso el asesinato de Markov . [50] [51]

Control

A pesar de la extrema toxicidad de la ricina y su utilidad como agente de guerra química y biológica, la producción de la toxina es difícil de limitar. La planta de ricino de la que se deriva la ricina es una planta ornamental común y se puede cultivar en casa sin ningún cuidado especial.

Tanto en la Convención sobre Armas Biológicas de 1972 como en la Convención sobre Armas Químicas de 1997 , la ricina está incluida en la lista de sustancias controladas 1. A pesar de ello, cada año se procesan más de un millón de toneladas métricas (1.100.000 toneladas cortas) de semillas de ricino, y aproximadamente el 5% del total se convierte en un desecho que contiene concentraciones insignificantes de toxina de ricina sin desnaturalizar. [52]

La ricina es varios órdenes de magnitud menos tóxica que la toxina botulínica o la toxina tetánica , pero estas últimas son más difíciles de conseguir. En comparación con la toxina botulínica o el ántrax como armas biológicas o químicas , la cantidad de ricina necesaria para alcanzar la DL50 en una gran área geográfica es significativamente mayor que la de un agente como el ántrax (toneladas de ricina frente a solo cantidades de un kilogramo de ántrax). [53] La ricina es fácil de producir, pero no es tan práctica ni es tan probable que cause tantas víctimas como otros agentes. [30] La ricina se desnaturaliza fácilmente a temperaturas superiores a los 80 °C (176 °F), lo que significa que muchos métodos de despliegue de ricina generarían suficiente calor para desnaturalizarla. [36] Una vez desplegada, un área contaminada con ricina sigue siendo peligrosa hasta que se rompen los enlaces entre la cadena A o B, un proceso que lleva dos o tres días. [9] En contraste, las esporas de ántrax pueden seguir siendo letales durante décadas. Jan van Aken , un experto alemán en armas biológicas, explicó en un informe para The Sunshine Project que los experimentos de Al Qaeda con ricina sugieren su incapacidad para producir botulismo o ántrax. [54]

Desarrollos

Una empresa biofarmacéutica llamada Soligenix, Inc. obtuvo la licencia de una vacuna anti-ricina llamada RiVax de Vitetta et al. en UT Southwestern . Se descubrió que la vacuna era segura e inmunogénica en ratones, conejos y humanos. Se completaron dos ensayos clínicos exitosos. [55] Soligenix recibió una patente estadounidense para Rivax. La vacuna candidata a ricina recibió el estatus de medicamento huérfano en los EE. UU. y la CEE y, a partir de 2019, se encontraba en ensayos clínicos en los EE. UU. Las subvenciones del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. respaldaron el desarrollo de la vacuna candidata. [56]

Síntesis

El primer aislamiento de ricina se atribuye al microbiólogo báltico-alemán Peter Hermann Stillmark (1860-1923) en 1888. [57] [58] [59]

Uso terrorista

La ricina ha estado implicada en una serie de ataques reales o planeados contra individuos. En 1978, el disidente búlgaro Georgi Markov fue asesinado por la policía secreta búlgara que le disparó subrepticiamente en una calle de Londres con lo que más tarde se descubrió que había sido un paraguas modificado usando gas comprimido para disparar una pequeña pastilla que contenía ricina en su pierna. [30] [60] Murió en un hospital unos días después; su cuerpo fue entregado a una división especial de venenos del Ministerio de Defensa británico que descubrió la pastilla durante una autopsia . Los principales sospechosos eran la policía secreta búlgara: Georgi Markov había desertado de Bulgaria algunos años antes y posteriormente había escrito libros y realizado emisiones de radio que eran muy críticos con el régimen comunista búlgaro . Sin embargo, en ese momento se creía que Bulgaria no habría podido producir la pastilla, y también se creía que la KGB la había suministrado. La KGB negó cualquier participación, aunque los desertores de alto perfil de la KGB Oleg Kalugin y Oleg Gordievsky confirmaron más tarde la participación de la KGB. El disidente soviético Aleksandr Solzhenitsyn tuvo (pero sobrevivió) síntomas parecidos a los de la ricina después de un encuentro en 1971 con agentes de la KGB. [61]

Diez días antes del ataque a Georgi Markov, otro desertor búlgaro, Vladimir Kostov, sobrevivió a un ataque similar. Kostov estaba de pie en una escalera mecánica del metro de París cuando sintió un pinchazo en la parte baja de la espalda, por encima del cinturón de sus pantalones. Tuvo fiebre, pero se recuperó. Después de la muerte de Markov, examinaron la herida de la espalda de Kostov y le extrajeron una bolita con ricina idéntica a la utilizada contra Markov. [9]

Varias personas y grupos terroristas han experimentado con ricina o han planeado usarla. [62] Ha habido incidentes en los que el veneno se ha enviado por correo a políticos estadounidenses. Por ejemplo, el 29 de mayo de 2013, dos cartas anónimas enviadas al alcalde de la ciudad de Nueva York, Michael Bloomberg, contenían rastros de él. [63] Otra fue enviada a las oficinas de Alcaldes Contra las Armas Ilegales en Washington, DC. También se informó que una carta que contenía ricina se había enviado al presidente estadounidense Barack Obama al mismo tiempo. Shannon Richardson , una actriz, fue acusada más tarde del delito y se declaró culpable ese diciembre; [64] fue condenada a 18 años de prisión más una multa de restitución de 367 000 dólares estadounidenses . [65] El 2 de octubre de 2018, se enviaron al Pentágono dos cartas sospechosas de contener ricina , una dirigida al secretario de Defensa James Mattis y la otra al jefe de Operaciones Navales, el almirante John Richardson . [66] El 23 de julio de 2019 se recibió una carta en la prisión estatal de Pelican Bay , en California, en la que se afirmaba que contenía una sustancia sospechosa. Las autoridades confirmaron posteriormente que contenía ricina; no se identificaron exposiciones perjudiciales. [67]

En 2020, algunos medios de comunicación de la República Checa informaron, basándose en información de inteligencia, de que una persona que portaba un pasaporte diplomático ruso y ricina había llegado a Praga con la intención de asesinar a tres políticos. El presidente ruso, Vladimir Putin, negó los informes. Se dijo que los objetivos eran Zdeněk Hřib , alcalde de Praga (capital de la República Checa), que participó en el cambio de nombre de una plaza de Praga, "Pod Kaštany", donde se encuentra la embajada rusa, a la plaza de Boris Nemtsov , un político de la oposición asesinado en el Kremlin en 2015; Ondřej Kolář , alcalde del distrito municipal de Praga 6 , que participó en la retirada de la controvertida estatua del mariscal de la era soviética Konev ; y Pavel Novotný, alcalde del distrito Řeporyje , en el suroeste de Praga . Todos recibieron protección policial. [68] [69] El presidente checo Miloš Zeman describió más tarde la protección policial de Zdeněk Hřib como un intento de un político insignificante de llamar la atención. Zeman también confundió la ricina con el aceite de ricino, un laxante no tóxico . [70]

En 2018 [71] y 2023 la policía alemana frustró intentos de ataques con ricina, después de pistas que se cree que vinieron del FBI estadounidense . [72]

En la cultura popular

La ricina se ha utilizado como un recurso argumental, como en la serie de televisión Breaking Bad . [73]

La popularidad de Breaking Bad inspiró varios casos criminales de la vida real que involucraban ricina o sustancias similares. Kuntal Patel de Londres intentó envenenar a su madre con abrina después de que esta última interfiriera en sus planes de matrimonio. [74] Daniel Milzman, un ex estudiante de la Universidad de Georgetown de 19 años , fue acusado de fabricar ricina en su dormitorio, así como de la intención de "[usar] la ricina en otra estudiante universitaria con la que tenía una relación". [75] Mohammed Ali de Liverpool , Inglaterra, fue condenado después de intentar comprar 500 mg de ricina en la red oscura a un agente encubierto del FBI . Fue sentenciado el 18 de septiembre de 2015 a ocho años de prisión. [76]

En la novela Partners in Crime de Agatha Christie , la ricina se utilizó como recurso argumental.

En la temporada final de Walker, Texas Ranger , Emil Lavocat utilizó ricina para asesinar al mejor amigo, mentor y ex compañero del Ranger de Texas , CD Parker, como venganza contra ellos y todos los Rangers de su compañía por desmantelar su red de crimen organizado y encarcelar a sus lugartenientes. Aunque fue bajo la apariencia de un ataque cardíaco cerca del final del episodio "El ángel vengador", la verdad sobre la muerte de CD sale a la luz en el final de la serie , "The Final Show/Down", cuando Walker y Trivette hacen que exhumen su cuerpo y le realicen la autopsia.

En la película de 2013 La buena madre , una madre inyecta y alimenta a sus hijas con ricina en un caso de Munchausen por poder ; es atrapada después de que una de sus hijas muere.

En la película The Interview de 2014 , se utiliza una tira transdérmica que contiene ricina en un complot de la CIA para asesinar al dictador norcoreano Kim Jong-un mediante un apretón de manos.

Véase también

Referencias

  1. ^ "Ricina (de Ricinus communis) como sustancia indeseable en los piensos para animales: dictamen científico del Comité Técnico sobre Contaminantes de la Cadena Alimentaria". Revista de la EFSA . 6 (9). Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria: 726. Septiembre de 2008. doi :10.2903/j.efsa.2008.726.
  2. ^ Wright HT, Robertus JD (julio de 1987). "El puente disulfuro intersubunitario de la ricina es esencial para la citotoxicidad". Arch. Biochem. Biophys . 256 (1): 280–284. doi :10.1016/0003-9861(87)90447-4. PMID  3606124.
  3. ^ ab Lord MJ, Roberts LM (2005). "Ricina: estructura, síntesis y modo de acción". En Raffael S, Schmitt M (eds.). Toxinas proteicas microbianas . Temas de genética actual. Vol. 11. Berlín: Springer. págs. 215–233. doi :10.1007/b100198. ISBN 978-3-540-23562-0.
  4. ^ "P02879 Precursor de la ricina – Ricinus communis (semilla de ricino)". UniProtKB . Consorcio UniProt.
  5. ^ ab Aplin PJ, Eliseo T (septiembre de 1997). "Ingestión de semillas de plantas de aceite de ricino". Med. J. Aust . 167 (5): 260–261. doi :10.5694/j.1326-5377.1997.tb125050.x. PMID  9315014. S2CID  42009654.
  6. ^ Olsnes S, Pihl A (julio de 1973). "Diferentes propiedades biológicas de las dos cadenas polipeptídicas constituyentes de la ricina, una proteína tóxica que inhibe la síntesis de proteínas". Bioquímica . 12 (16): 3121–3126. doi :10.1021/bi00740a028. PMID  4730499.
  7. ^ ab Weston SA, Tucker AD, Thatcher DR, Derbyshire DJ, Pauptit RA (diciembre de 1994). "Estructura de rayos X de la cadena A de ricina recombinante a una resolución de 1,8 A". J. Mol. Biol . 244 (4): 410–422. doi :10.1006/jmbi.1994.1739. PMID  7990130.
  8. ^ Wales R, Richardson PT, Roberts LM, Woodland HR, Lord JM (octubre de 1991). "Análisis mutacional de la capacidad de unión a galactosa de la cadena B de ricina recombinante". J. Biol. Chem . 266 (29): 19172–19179. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54978-4 . PMID  1717462.
  9. ^ abcdefgh Kathryn Harkup (2015). A es de arsénico: los venenos de Agatha Christie. Londres: Bloomsbury Sigma. págs. 222–236. ISBN 978-1-4729-1130-8.
  10. ^ Magnusson S, Kjeken R, Berg T (marzo de 1993). "Caracterización de dos vías distintas de endocitosis de ricina por células endoteliales de hígado de rata". Exp. Cell Res . 205 (1): 118–125. doi :10.1006/excr.1993.1065. PMID  8453986.
  11. ^ Sphyris N, Lord JM, Wales R, Roberts LM (septiembre de 1995). "Análisis mutacional de las cadenas B de la lectina de Ricinus. Capacidad de unión a galactosa del subdominio 2 gamma de la cadena B de la aglutinina de Ricinus communis". J. Biol. Chem . 270 (35): 20292–20297. doi : 10.1074/jbc.270.35.20292 . PMID  7657599.
  12. ^ Moya M, Dautry-Varsat A, Goud B, Louvard D, Boquet P (agosto de 1985). "La inhibición de la formación de fosas recubiertas en células Hep2 bloquea la citotoxicidad de la toxina de la difteria pero no la de la toxina de la ricina". J. Cell Biol . 101 (2): 548–559. doi :10.1083/jcb.101.2.548. PMC 2113662. PMID  2862151 . 
  13. ^ Nichols BJ, Lippincott-Schwartz J (octubre de 2001). "Endocitosis sin capas de clatrina". Trends Cell Biol . 11 (10): 406–412. doi :10.1016/S0962-8924(01)02107-9. PMID  11567873.
  14. ^ abc Lord MJ, Jolliffe NA, Marsden CJ, Pateman CS, Smith DC, Spooner RA, Watson PD, Roberts LM (2003). "Ricina. Mecanismos de citotoxicidad". Toxicol Rev . 22 (1): 53–64. doi :10.2165/00139709-200322010-00006. PMID  14579547.
  15. ^ Spooner RA, Smith DC, Easton AJ, Roberts LM, Lord JM (2006). "Vías de transporte retrógrado utilizadas por virus y toxinas proteínicas". Virol. J. 3 : 26. doi : 10.1186/1743-422X-3-26 . PMC 1524934. PMID  16603059 . 
  16. ^ Spooner RA, Watson PD, Marsden CJ, Smith DC, Moore KA, Cook JP, Lord JM, Roberts LM (octubre de 2004). "La proteína disulfuro-isomerasa reduce la ricina a sus cadenas A y B en el retículo endoplasmático". Biochem. J . 383 (Pt 2): 285–293. doi :10.1042/BJ20040742. PMC 1134069 . PMID  15225124. 
  17. ^ Bellisola G, Fracasso G, Ippoliti R, Menestrina G, Rosén A, Soldà S, Udali S, Tomazzolli R, Tridente G, Colombatti M (mayo de 2004). "Activación reductora de la ricina y de las inmunotoxinas de la cadena A de la ricina por la proteína disulfuro isomerasa y la tiorredoxina reductasa". Biochem. Pharmacol . 67 (9): 1721–1731. doi :10.1016/j.bcp.2004.01.013. PMID  15081871.
  18. ^ Mayerhofer PU, Cook JP, Wahlman J, Pinheiro TT, Moore KA, Lord JM, Johnson AE, Roberts LM (abril de 2009). "La inserción de la cadena de ricina A en las membranas del retículo endoplasmático se desencadena por un aumento de temperatura a 37 {grados}C". J. Biol. Chem . 284 (15): 10232–10242. doi : 10.1074/jbc.M808387200 . PMC 2665077. PMID  19211561 . 
  19. ^ ab Spooner RA, Hart PJ, Cook JP, Pietroni P, Rogon C, Höhfeld J, Roberts LM, Lord JM (noviembre de 2008). "Las chaperonas citosólicas influyen en el destino de una toxina dislocada del retículo endoplasmático". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 105 (45): 17408–17413. Bibcode :2008PNAS..10517408S. doi : 10.1073/pnas.0809013105 . JSTOR  25465291. PMC 2580750 . PMID  18988734. 
  20. ^ Slominska-Wojewodzka M, Gregers TF, Wälchli S, Sandvig K (abril de 2006). "EDEM está implicado en la retrotranslocación de ricina desde el retículo endoplasmático al citosol". Mol. Biol. Cell . 17 (4): 1664–1675. doi :10.1091/mbc.E05-10-0961. PMC 1415288. PMID  16452630 . 
  21. ^ Gregers TF, Skånland SS, Wälchli S, Bakke O, Sandvig K (mayo de 2013). "BiP afecta negativamente al transporte de ricina". Toxins (Basilea) . 5 (5): 969–982. doi : 10.3390/toxins5050969 . PMC: 3709273. PMID:  23666197 . 
  22. ^ Li S, Spooner RA, Allen SC, Guise CP, Ladds G, Schnöder T, Schmitt MJ, Lord JM, Roberts LM (agosto de 2010). "Las formas de plegamiento competente y plegamiento defectuoso de la cadena A de ricina tienen destinos diferentes después de la retrotranslocación desde el retículo endoplasmático". Mol. Biol. Cell . 21 (15): 2543–2554. doi :10.1091/mbc.E09-08-0743. PMC 2912342. PMID  20519439 . 
  23. ^ Deeks ED, Cook JP, Day PJ, Smith DC, Roberts LM, Lord JM (marzo de 2002). "El bajo contenido de lisina de la cadena A de ricina reduce el riesgo de degradación proteolítica después de la translocación desde el retículo endoplasmático al citosol". Biochemistry . 41 (10): 3405–3413. doi :10.1021/bi011580v. PMID  11876649.
  24. ^ Pietroni P, Vasisht N, Cook JP, Roberts DM, Lord JM, Hartmann-Petersen R, Roberts LM, Spooner RA (abril de 2013). "La subunidad RPT5/Rpt5p de la tapa del proteasoma previene la agregación de la cadena A de ricina desplegada". Biochem. J . 453 (3): 435–445. doi :10.1042/BJ20130133. PMC 3778710 . PMID  23617410. 
  25. ^ Endo Y, Tsurugi K (junio de 1987). "Actividad de la ARN N-glicosidasa de la cadena A de ricina. Mecanismo de acción de la lectina tóxica ricina sobre los ribosomas eucariotas" (PDF) . J. Biol. Chem . 262 (17): 8128–8130. doi : 10.1016/S0021-9258(18)47538-2 . PMID  3036799.
  26. ^ Endo Y, Tsurugi K (junio de 1988). "La actividad de la ARN N-glicosidasa de la cadena A de ricina. Las características de la actividad enzimática de la cadena A de ricina con ribosomas y con ARNr" (PDF) . J. Biol. Chem . 263 (18): 8735–8739. doi : 10.1016/S0021-9258(18)68367-X . PMID  3288622.
  27. ^ Sperti S, Montanaro L, Mattioli A, Stirpe F (noviembre de 1973). "Inhibición de la síntesis proteica in vitro por la ricina: la subunidad ribosómica 60 S como diana de la toxina". Biochem. J. 136 ( 3): 813–815. doi :10.1042/bj1360813. PMC 1166019. PMID  4360718 . 
  28. ^ abc Ujváry I (2010). Krieger R (ed.). Hayes´ Handbook of Pesticide Toxicology (Tercera edición). Elsevier, Ámsterdam. págs. 119–229. ISBN 978-0-12-374367-1.
  29. ^ abcdef «CDC – Base de datos de salud y seguridad de respuesta a emergencias: Biotoxina: RICINA – NIOSH». cdc.gov . Consultado el 31 de diciembre de 2015 .
  30. ^ abc Schep LJ, Temple WA, Butt GA, Beasley MD (noviembre de 2009). "Ricin as a weapon of mass terror – separating fact from fiction" (Ricina como arma de terror masivo: separar los hechos de la ficción). Environ Int . 35 (8): 1267–1271. Bibcode :2009EnInt..35.1267S. doi :10.1016/j.envint.2009.08.004. PMID  19767104. Archivado desde el original el 5 de noviembre de 2020. Consultado el 12 de diciembre de 2019 .
  31. ^ Kopferschmitt J, Flesch F, Lugnier A, Sauder P, Jaeger A, Mantz JM (abril de 1983). "Intoxicación aguda voluntaria por ricina". Hum Toxicol . 2 (2): 239–242. doi :10.1177/096032718300200211. PMID  6862467. S2CID  21965711.
  32. ^ Rincon P (11 de noviembre de 2009). "Se producirá un 'antídoto' de ricina". BBC News . Consultado el 1 de septiembre de 2010 .
  33. ^ "Un ensayo en humanos demuestra que la vacuna contra la ricina es segura e induce anticuerpos neutralizantes; se planean más pruebas". Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern . 30 de enero de 2006. Archivado desde el original el 27 de septiembre de 2011. Consultado el 7 de mayo de 2012 .
  34. ^ Fleming-Michael K (1 de septiembre de 2005). "Vacuna contra la toxina de ricina desarrollada en el laboratorio de Detrick". Dcmilitary.com. Archivado desde el original el 24 de mayo de 2012. Consultado el 1 de septiembre de 2010 .
  35. ^ Delgado M, Avril A, Prigent J, Dano J (29 de enero de 2021). "Capacidad neutralizante de los anticuerpos de ricina contra diferentes isoformas y cultivares de ricina". Toxins . 13 (2): 100. doi : 10.3390/toxins13020100 . PMC 7911099 . PMID  33573016. 
  36. ^ ab Levy J (2011). Veneno: una historia ilustrada . Guilford, Connecticut: Lyons Press. pág. 133. ISBN 978-0-7627-7056-4.
  37. ^ "Torta de aceite (química)". Encyclopædia Britannica .
  38. ^ Soto-Blanco B, Sinhorini IL, Gorniak SL, Schumaher-Henrique B (junio de 2002). "Intoxicación por torta de Ricinus communis en un perro". Vet Hum Toxicol . 44 (3): 155–156. PMID  12046967.
  39. ^ Wedin GP, ​​Neal JS, Everson GW, Krenzelok EP (mayo de 1986). "Intoxicación por ricino". Am J Emerg Med . 4 (3): 259–261. doi :10.1016/0735-6757(86)90080-X. PMID  3964368.
  40. ^ Rauber A, Heard J (diciembre de 1985). "Reexamen de la toxicidad de la semilla de ricino: una nueva perspectiva". Vet Hum Toxicol . 27 (6): 498–502. PMID  4082461.
  41. ^ "Sobrevivió tras ingerir 30 semillas de ricino". The Salt Lake Tribune . 3 de octubre de 2013 . Consultado el 3 de agosto de 2014 .
  42. ^ Baselt RC (2011). Disposición de sustancias químicas y fármacos tóxicos en el hombre (novena edición). Seal Beach, California: Biomedical Publications. pp. 1497–1499. ISBN 978-0-9626523-8-7.
  43. ^ "HHS y USDA Select Agents and Toxins 7 CFR Part 331, 9 CFR Part 121, y 42 CFR Part 73" (PDF) . cdc.gov . Archivado desde el original (PDF) el 17 de enero de 2009.
  44. ^ "Cantidades de toxinas permitidas". Registro Nacional de Agentes Selectos. 10 de septiembre de 2020.
  45. ^ "40 CFR: Apéndice A de la Parte 355 – La lista de sustancias extremadamente peligrosas y sus cantidades límite de planificación" (PDF) . Código de Regulaciones Federales (edición del 1 de julio de 2008). Oficina de Imprenta del Gobierno . Archivado desde el original (PDF) el 25 de febrero de 2012 . Consultado el 29 de octubre de 2011 .
  46. ^ Augerson WS, Spektor DM (2000). Una revisión de la literatura científica en lo que respecta a las enfermedades de la Guerra del Golfo. Rand Corporation (informe). Agentes de guerra química y biológica. Vol. 5. Departamento de Defensa de los Estados Unidos, Oficina del Secretario de Defensa, Instituto Nacional de Investigación de Defensa (EE. UU.). doi :10.7249/MR1018.5. ISBN 978-0-8330-2680-4.[ página necesaria ]
  47. ^ "El Proyecto Avalon - Leyes de la Guerra: Leyes y costumbres de la guerra terrestre (La Haya II); 29 de julio de 1899". Avalon.law.yale.edu . Consultado el 1 de septiembre de 2010 .
  48. ^ Gupta R (2009). Manual de toxicología de agentes de guerra química . Boston: Academic Press. ISBN 978-0-12-374484-5.[ página necesaria ]
  49. ^ Romano Jr JA, Salem M, Lukey BJ (2007). Agentes de guerra química: química, farmacología, toxicología y terapéutica, segunda edición . CRC Press. pág. 437. ISBN 978-1-4200-4662-5.
  50. ^ Cummings RH (22 de abril de 2009). Cold War Radio: The Dangerous History of American Broadcasting in Europe, 1950-1989 [Radio de la Guerra Fría: La peligrosa historia de la radiodifusión estadounidense en Europa, 1950-1989]. McFarland, págs. 67-70. ISBN 978-0-7864-5300-9.
  51. ^ Edwards R (19 de junio de 2008). "Se vuelve a investigar el asesinato de Georgi Markov con un paraguas envenenado". The Telegraph . Archivado desde el original el 12 de enero de 2022.
  52. ^ "Departamento de Ciencia Animal de la Universidad de Cornell". Ansci.cornell.edu . Consultado el 7 de mayo de 2012 .
  53. ^ Kortepeter MG, Parker GW (1999). "Amenazas potenciales de armas biológicas". Emerging Infect. Dis . 5 (4): 523–527. doi :10.3201/eid0504.990411. PMC 2627749. PMID  10458957 . 
  54. ^ van Aken J (2001). «Armas biológicas: proyectos de investigación del ejército alemán». Serie de documentos de antecedentes n.º 7. The Sunshine Project . Archivado desde el original el 8 de enero de 2013.
  55. ^ "Vacuna contra la toxina de ricina RiVax™". Soligenix, Inc. Recuperado el 28 de junio de 2017 .
  56. ^ Hackett DW (11 de febrero de 2019). "La vacuna candidata a ricina Rivax obtuvo protección de patente". Precision Vaccinations . Houston TX: Precision Vax Llc . Consultado el 27 de febrero de 2019 .
  57. ^ Stillmark H (1888). Über Ricin, ein giftiges Ferment aus den Samen von Ricinus comm. L. und einigen anderen Euphorbiaceen [ Acerca de la ricina, un fermento [es decir, enzima] venenoso de las semillas de Ricinus communis L. y algunas otras Euphorbiaceae] (Tesis de doctorado) (en alemán). Dorpat, Estonia: Universidad de Dorpat.
  58. ^ Stillmark H (1889). "Ueber ricina" [Acerca de la ricina]. Arbeiten des Pharmakologischen Institutes zu Dorpat (en alemán). 3 : 59-151.
  59. ^ El médico ruso NA Bubnow y el médico australiano Thomas Storie Dixson (1854-1932) probablemente aislaron la ricina en 1887 en la Universidad de Estrasburgo (Alemania); sin embargo, Dixson creyó erróneamente que la ricina era un glucósido , cuando en realidad es una proteína.
    • Dixson T (marzo de 1887). "Ricinus communis". Australasian Medical Gazette . 6 : 137–138, 155–158.
    • Vogl A (1892). Farmacognosia (en alemán). Viena, Austria: Sohn de Carl Gerold. pag. 204.De la página 204: "Bubnow y Dixson (1887) obtuvieron de las semillas desgrasadas, mediante extracción con ácido clorhídrico diluido, un glicósido ([al que llamaron] ricinon) que pertenece a los anhídridos de ácido [y que es] de efecto muy drástico. Finalmente, el Sr. Stillmark (1889) precipitó, a partir de las semillas y la torta de aceite, una sustancia muy venenosa, la ricina (alrededor del 3% de las semillas secadas al aire), que es insoluble en alcohol y que probablemente es una proteína, una enzima amorfa, tal vez una llamada fitalbúmina.)
    • Finnemore H (29 de julio de 1905). "Aceite de ricino – parte 1". Pharmaceutical Journal . 75 : 137–138.Véase pág. 137.
    • Cook B. "Dixson, Thomas Storie (1854–1932)". Diccionario australiano de biografías . Canberra: Centro Nacional de Biografías, Universidad Nacional Australiana . ISBN 978-0-522-84459-7. ISSN  1833-7538. OCLC  70677943.
  60. ^ "Ricin and the umbrella murder" (Ricina y el asesinato del paraguas). CNN . 7 de enero de 2003. Consultado el 15 de marzo de 2008 .
  61. ^ Thomas DM (1998). Alexander Solzhenitsyn: Un siglo en su vida (Primera edición). St. Martin's Press. pp. 368–378. ISBN 978-0-7567-6011-3.
  62. ^ "Una pareja que tenía citas por Internet fue encarcelada por planear un ataque contra el EI en Gran Bretaña". Guernsey Press . 22 de febrero de 2018.Una de las muchas noticias sobre complots para utilizar ricina con fines terroristas.
  63. ^ "Las cartas al alcalde de Nueva York, Bloomberg, contenían ricina". MSN News. Associated Press. 30 de mayo de 2013. Archivado desde el original el 16 de junio de 2013.
  64. ^ Harris P (8 de junio de 2013). "Actor de papeles secundarios acusado de complot para incriminar a su marido por cartas con ricina". The Guardian .
  65. ^ McLaughlin EC (16 de julio de 2014). "Actriz de Texas que envió ricina a Obama condenada a 18 años". CNN . Consultado el 16 de julio de 2014 .
  66. ^ "Detectan ricina en correo enviado al Pentágono". CNN. 10 de octubre de 2018.
  67. ^ Maravelias P (27 de julio de 2019). "Identifican ricina como sustancia sospechosa que provocó la evacuación del edificio Pelican Bay". KRCR-TV .
  68. ^ Roth A (27 de abril de 2020). «El alcalde de Praga se encuentra bajo protección policial en medio de informes sobre un complot ruso». The Guardian . Consultado el 29 de abril de 2020 .
  69. ^ "La policía protege al alcalde de Praga tras un 'complot de asesinato'". BBC News . 29 de abril de 2020 . Consultado el 29 de abril de 2020 .
  70. ^ Mortkowitz S (6 de mayo de 2020). "El presidente checo arremete contra el alcalde de Praga bajo protección policial". Politico . Consultado el 7 de mayo de 2020 .
  71. ^ "Los fiscales alemanes arrestan a un hombre por un supuesto plan para un ataque con ricina". The Guardian . Associated Press. 14 de junio de 2018.
  72. ^ Connolly K (8 de enero de 2023). «La policía alemana arresta a un hombre iraní sospechoso de planear un ataque químico». The Guardian .
  73. ^ "Cosas que debes saber sobre la ricina antes de ver el final de 'Breaking Bad'". National Geographic . National Geographic Society . 27 de septiembre de 2013. Archivado desde el original el 8 de marzo de 2021 . Consultado el 2 de mayo de 2015 .
  74. ^ "Una mujer intentó envenenar a su madre en un complot inspirado en Breaking Bad, según el tribunal". The Guardian . Londres. 22 de septiembre de 2014 . Consultado el 2 de mayo de 2015 .
  75. ^ Noble A (15 de septiembre de 2014). "Declaración de culpabilidad en el caso de ricina de la Universidad de Georgetown relacionado con 'Breaking Bad'". The Washington Times . Consultado el 2 de mayo de 2015 .
  76. ^ "Fan de Breaking Bad culpable de complot contra ricina en Dark Web". BBC News. 29 de julio de 2015. Consultado el 29 de julio de 2015 .

Enlaces externos