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Receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina

El receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina ( CRHR1 ) es una proteína , también conocida como CRF 1 , siendo este último (CRF 1 ) el nombre recomendado actualmente por la IUPHAR . [4] En los seres humanos, CRF 1 está codificado por el gen CRHR1 en la región 17q21.31, junto a la proteína tau MAPT asociada a microtúbulos . [5] [6]

Estructura

El gen humano CRHR1 contiene 14 exones en 20 kb de ADN , y su producto génico completo es un péptido compuesto de 444 aminoácidos . [7] La ​​escisión del exón 6 produce en el ARNm el CRF 1 funcional primario , [7] que es un péptido compuesto de 415 aminoácidos, dispuestos en siete hélices alfa hidrofóbicas . [8] [9]

El gen CRHR1 se empalma alternativamente en una serie de variantes. [7] [10] Estas variantes se generan a través de la eliminación de uno de los 14 exones, que en algunos casos causa un cambio de marco en el marco de lectura abierto , y codifican isoformas correspondientes de CRF 1. [7] [9] Aunque estas isoformas no se han identificado en tejidos nativos, las mutaciones de las variantes de empalme del ARNm sugieren la existencia de receptores CRF alternativos , con diferencias en los bucles intracelulares o deleciones en los dominios N-terminales o transmembrana . [9] Tales cambios estructurales sugieren que los receptores CRF 1 alternativos tienen diferentes grados de capacidad y eficiencia en la unión de CRF y sus agonistas. [7] [9] [10] Aunque las funciones de estos receptores CRF 1 aún se desconocen, se sospecha que son biológicamente significativos. [9]

El CRF 1 es 70% homólogo con la segunda familia de receptores CRF humanos, CRF 2 ; la mayor divergencia entre los dos se encuentra en el extremo N de la proteína. [7] [9]

Mecanismo de activación

El CRF 1 se activa a través de la unión de CRF o un agonista de CRF . [7] [8] [9] La unión del ligando y el cambio conformacional del receptor posterior dependen de tres sitios diferentes en el segundo y tercer dominio extracelular del CRF 1. [9 ]

En la mayoría de los tejidos, el CRF 1 está acoplado a una proteína G estimuladora que activa la vía de señalización de la adenilato ciclasa , y la unión del ligando desencadena un aumento en los niveles de AMPc . [7] [9] Sin embargo, la señal puede transmitirse a lo largo de múltiples cascadas de transducción de señales , según la estructura del receptor y la región de su expresión. [9] Las vías de señalización alternativas activadas por el CRF 1 incluyen PKC y MAPK . [7] Esta amplia variedad de cascadas sugiere que el CRF 1 media las respuestas específicas de los tejidos al CRF y a los agonistas del CRF . [7] [9]

Distribución de tejidos

El CRF 1 se expresa ampliamente en los sistemas nerviosos central y periférico . [9] En el sistema nervioso central , el CRF 1 se encuentra particularmente en la corteza , el cerebelo , la amígdala , el hipocampo , el bulbo olfatorio , el área tegmental ventral , las áreas del tronco encefálico , el hipotálamo paraventricular y la hipófisis . [11] [7] [8] [12] En la hipófisis , la estimulación del CRF 1 desencadena la activación del gen POMC , que a su vez provoca la liberación de ACTH y β-endorfinas de la hipófisis anterior . [7] En el sistema nervioso periférico , el CRF 1 se expresa en niveles bajos en una amplia variedad de tejidos, incluidos la piel , el bazo , el corazón , el hígado , el tejido adiposo , la placenta , el ovario , los testículos y la glándula suprarrenal . [7] [8] [10]

En ratones knock out para CRF 1 y ratones tratados con un antagonista de CRF 1 , hay una disminución en el comportamiento ansioso y una respuesta al estrés atenuada , lo que sugiere que los mecanismos de CRF 1 son ansiogénicos . [7] [12] Sin embargo, el efecto de CRF 1 parece ser regionalmente específico y específico del tipo celular , probablemente debido a la amplia variedad de cascadas y vías de señalización activadas por la unión de CRF o agonistas de CRF- . [12] En ratones, las crías nacidas de madres knock out para CRF 1 -/- suelen morir a los pocos días de nacer por displasia pulmonar, probablemente debido a los bajos niveles de glucocorticoides. [13] En el sistema nervioso central , la activación de CRF 1 media el aprendizaje y la consolidación del miedo en la amígdala extendida , la modulación relacionada con el estrés de la formación de la memoria en el hipocampo y la regulación del tronco encefálico de la excitación . [12]

Función

El receptor de la hormona liberadora de corticotropina se une a la hormona liberadora de corticotropina , un potente mediador de las respuestas endocrinas, autonómicas, conductuales e inmunitarias al estrés. [14]

Los receptores CRF1 en ratones median la mejora de la transmisión sináptica GABAérgica por etanol. [15]

Función posparto

Los ratones knock-out posparto para CRF 1 pasan menos tiempo amamantando y menos tiempo lamiendo y acicalando a sus crías que sus contrapartes de tipo salvaje durante los primeros días posparto. [13] Como resultado, estas crías pesaron menos. Este patrón de comportamiento maternal indica que el CRF 1 puede ser necesario para que las madres en el posparto temprano muestren comportamientos maternales típicos. La agresión materna se atenúa mediante aumentos en el CRF y la urocortina 2, que se unen al CRF 1. [16]

Evolución

La hormona liberadora de corticotropina (CRH) evolucionó hace unos 500 millones de años en un organismo que posteriormente dio origen tanto a los cordados como a los artrópodos . [17] El sitio de unión para esta hormona era un único receptor similar a CRH. En los vertebrados, este gen se duplicó dando lugar a las formas CRH1 y CRH2 existentes. Además, se desarrollaron cuatro ligandos parálogos, incluidos CRH, urotensina-1 / urocortina , urocortina II y urocortina III .

Importancia clínica

Las variaciones en el gen CRHR1 se asocian con una mejor respuesta a la terapia con corticosteroides inhalados en el asma . [18]

El CRF1 hace que las células liberen hormonas vinculadas al estrés y la ansiedad [falta la referencia original]. Por ello, los antagonistas del receptor CRF1 se están estudiando activamente como posibles tratamientos para la depresión y la ansiedad. [19] [20]

Las variaciones en CRHR1 están asociadas con la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. [21]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina interactúa con la hormona liberadora de corticotropina [9] [22] y la urocortina . [23]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000018634 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  4. ^ Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM (marzo de 2003). "Unión Internacional de Farmacología. XXXVI. Estado actual de la nomenclatura de los receptores del factor liberador de corticotropina y sus ligandos". Pharmacological Reviews . 55 (1): 21–6. doi :10.1124/pr.55.1.3. PMID  12615952. S2CID  1572317.
  5. ^ Polymeropoulos MH, Torres R, Yanovski JA, Chandrasekharappa SC, Ledbetter DH (julio de 1995). "El gen del receptor del factor liberador de corticotropina (CRHR) humano se asigna al cromosoma 17q12-q22". Genomics . 28 (1): 123–4. doi :10.1006/geno.1995.1118. PMID  7590738.
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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .