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Antalarmina

Antalarmin (CP-156,181) es un fármaco que actúa como antagonista de CRH1 .

La hormona liberadora de corticotropina (CRH), también conocida como factor liberador de corticotropina , es una hormona peptídica endógena que se libera en respuesta a diversos factores desencadenantes, como el estrés crónico y la adicción a las drogas. Dichos factores desencadenantes dan lugar a la liberación de corticotropina (ACTH), otra hormona implicada en la respuesta fisiológica al estrés. Se cree que la liberación crónica de CRH y ACTH está implicada directa o indirectamente en muchos de los efectos fisiológicos nocivos del estrés crónico, como la liberación excesiva de glucocorticoides , las úlceras de estómago , la ansiedad , la diabetes mellitus , la osteoporosis , la depresión y el desarrollo de hipertensión arterial y los consiguientes problemas cardiovasculares. [1]

Antalarmin es un fármaco no peptídico que bloquea el receptor CRH1 y, como consecuencia, reduce la liberación de ACTH en respuesta al estrés crónico. [2] Se ha demostrado en animales que esto reduce las respuestas conductuales a situaciones estresantes, [3] y se propone que Antalarmin por sí mismo, o más probablemente nuevos fármacos antagonistas de CRH1 aún en desarrollo, [4] podrían ser útiles para reducir las consecuencias adversas para la salud del estrés crónico en humanos, además de tener posibles usos en el tratamiento de afecciones como la ansiedad, la depresión y la adicción a las drogas. [5]

Estructura química

La síntesis de CP-154,526, un antagonista no peptídico del receptor CRH1, se describió por primera vez en 1997. [6] Antalarmin, o CP-156,181, es un análogo cercano que es muy similar estructuralmente y ha demostrado ser más fácil de sintetizar. [2] Los hallazgos de varios estudios químicos, farmacocinéticos y farmacológicos indican que los dos compuestos poseen propiedades muy similares.

Estructura química del antagonista no peptídico del receptor CRH1 CP-154,526 y su análogo cercano, Antalarmin (CP-156,181)

Mecanismo de acción

Unión al receptor

Como se muestra en la Tabla 1, se utilizaron ensayos de adenilil ciclasa y AMPc en varios estudios funcionales para determinar la cantidad de inhibición de AMPc por dos antagonistas del receptor CRH1: Antalarmin y CP-154,526.

Varios estudios de unión a receptores han demostrado que Antalarmin y CP-154,526 tienen una alta afinidad por los receptores CRH1, con perfiles muy similares. La Tabla 2 muestra las afinidades de unión de cada compuesto en varias líneas celulares.

Farmacocinética (ADME)

La farmacocinética de CP-154,526 , un análogo cercano de Antalarmin, se ha investigado en ratas Sprauge-Dawley macho por vía intravenosa (iv) y oral (po). [6] Después de una dosis de 5 mg/kg (iv) de CP-154,526, las concentraciones del fármaco siguieron una disminución bifásica con el tiempo. CP-154,526 también demostró un gran volumen de distribución (Vd) a 6,7 ​​L/kg, lo que indica una extensa unión del fármaco al tejido en ratas Sprauge-Dawley. Se observó un aclaramiento plasmático de 82 ml/min/kg con una semivida de eliminación estimada de 1,5 horas. Después de la administración po a una dosis de 10 mg/kg, se determinó una concentración plasmática máxima promedio ( Cmax ) de 367 ng/mL dentro de 0,5-1 hora de la administración. La biodisponibilidad oral se calculó en 37%, lo que resultó en un aclaramiento hepático estimado de 63%. [6]

En ratas Wistar macho a las que se les administró una dosis de 5 mg/kg (por vía oral) de CP-154,526, se determinó una biodisponibilidad oral del 27% y un alto volumen de distribución de 105 L/kg, con un aclaramiento total estimado ( CLt ) de 36 ml/min/kg. También se observó que CP-154,526 cruzaba la barrera hematoencefálica con buena penetración en una relación cerebro:plasma de 2,5 8 horas después de la administración oral. [12] Un extenso estudio farmacocinético de Antalarmin realizado en macacos informó una biodisponibilidad oral del 19%, un aclaramiento total de 4,5 L/h/kg y una semivida de eliminación de 7,8 horas después de una administración de 20 mg/kg (por vía oral). Esta misma dosis también resultó en niveles plasmáticos medios de Antalarmin de 76 ng/ml y niveles en LCR de 9,8 ng/ml a las 3 horas posteriores a la administración. [13]

In vitroyEn vivoInvestigación

Los resultados obtenidos hasta el momento han tenido un éxito limitado, ya que se han probado varios antagonistas del CRF que mostraron algunos efectos antidepresivos, pero no lograron producir un efecto comparable al de los fármacos antidepresivos convencionales. [14] Sin embargo, se observaron resultados más positivos cuando se combinó Antalarmin con un antidepresivo ISRS, lo que sugiere un potencial efecto sinérgico. [15] También se han observado resultados alentadores utilizando Antalarmin como un posible tratamiento para la ansiedad [16] [13] y la hipertensión inducida por estrés. [17]

Los estudios iniciales que investigaron el CP-154,526 mostraron que el compuesto se une con alta afinidad a los receptores CRH corticales e hipofisarios en varias especies. Además, la administración sistémica de CP-154,526 antagoniza completamente los efectos de la CRH exógena en los niveles de ACTH, la activación celular en el locus coeruleus y la potenciación del miedo en modelos animales. [9] Sin embargo, este compuesto potente y selectivo demostró una baja biodisponibilidad oral, y los estudios in vitro utilizando microsomas de hígado humano predijeron un alto aclaramiento hepático, lo que consideró que el compuesto no era adecuado para el desarrollo clínico. No obstante, muchos investigadores continúan estudiando el CP-154,526 y sus análogos cercanos (por ejemplo, Antalarmin), usándolos como herramientas para examinar la fisiología de CRH y los receptores de CRH, así como para determinar el valor terapéutico potencial de los antagonistas de CRH1 en varios trastornos del SNC y periféricos. [18]

Estrés y ansiedad

Estudios in vitro que examinaron los efectos de los antagonistas de CRH1 en el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA) mostraron que Antalarmin inhibió la liberación de ACTH en células de la hipófisis anterior de rata, [5] así como inhibió la síntesis y liberación de cortisol en células suprarrenales humanas. [19] Estudios in vivo revelaron que el tratamiento previo de ratas con Antalarmin inhibió los aumentos de ACTH plasmática después de la inyección de CRH (iv), sin efecto sobre los niveles basales. [2] Sin embargo, otro estudio demostró que 8 semanas de Antalarmin administrado dos veces al día ( ip ) en ratas redujeron significativamente los niveles basales de ACTH y corticosterona, lo que resultó en una respuesta adrenocortical reducida a ACTH. [20] Cuando se administró Antalarmin a primates, también inhibió los aumentos de ACTH plasmática, así como también previno la respuesta de ansiedad producida por un estresor social (por ejemplo, presentación de otro macho en un entorno desconocido). [13]

En lo que respecta a los efectos neuroquímicos, se ha demostrado que Antalarmin inhibe los aumentos de noradrenalina cortical extracelular inducidos por el pellizco de la cola de rata [21] , lo que sugiere que los receptores CHR1 pueden estar implicados en la liberación de noradrenalina provocada por el estrés en la corteza. También se ha demostrado que Antalarmin tiene efectos electrofisiológicos al revertir parcialmente la inhibición de la activación neuronal en el núcleo del rafe dorsal que se produce tras la administración intracerebroventricular (icv) de CRH [22] .

Los estudios que utilizan antagonistas del receptor CRH como Antalarmin en modelos de ansiedad han demostrado que estos agentes producen efectos similares a los ansiolíticos clínicamente efectivos. [23] [24] En modelos de miedo condicionado, Antalarmin redujo el comportamiento de congelamiento condicionado, lo que sugiere que bloqueó el desarrollo y la expresión del miedo condicionado e implica a los receptores CRH1 en ambos procesos . [3] La administración oral de Antalarmin (3–30 mg/kg) también redujo significativamente la inmovilidad en un modelo de rata de desesperación conductual, con efectos similares al ISRS fluoxetina . [23] [25]

Neurodegeneración

También se ha demostrado que la CRH promueve la neurodegeneración , lo que sugiere que los antagonistas de CRH1 pueden tener efectos neuroprotectores. Las células PC12 se derivan de la médula suprarrenal de rata y se utilizan ampliamente para estudiar la diferenciación neuronal. Las células PC12 tratadas con CRH (1-10 nM) mostraron un mayor número de células apoptóticas y una regulación positiva del ligando Fas a través de la activación de p38 , lo que demuestra los efectos proapoptóticos de la CRH. La administración de Antalarmin (10 nM) bloqueó por completo la respuesta de apoptosis inducida por CRH e inhibió la expresión del ligando Fas . [26]

Inflamación

Antalarmin también se ha utilizado ampliamente para estudiar el papel de CRH en la inflamación. La administración intraperitoneal (ip) de Antalarmin en ratas inhibió significativamente la inflamación causada por la administración subcutánea de carragenina (un conocido aditivo alimentario inflamatorio) medida por las concentraciones de leucocitos . [2] En un modelo de activación de mastocitos de piel de rata, el pretratamiento con Antalarmin (10 mg/kg, iv) inhibió la inducción estimulada por CRH de la desgranulación de mastocitos , [27] lo que sugiere propiedades proinflamatorias de CRH. Antalarmin también bloqueó la permeabilidad vascular y la respuesta de desgranulación de mastocitos inducida por urocortina intradérmica (10 nM) . [27] En conjunto, estos resultados indican que durante el estrés, CRH conduce a la activación de mastocitos de la piel a través del receptor CRH1 que desencadena vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular.

El tratamiento crónico con Antalarmin también mostró efectos antiinflamatorios y se ha sugerido que tiene usos potenciales en el tratamiento de afecciones inflamatorias como la artritis , [28] así como úlceras gastrointestinales inducidas por estrés [29] y síndrome del intestino irritable . [30] [31]

Adicción

En las investigaciones sobre el uso de Antalarmin y otros antagonistas del CRF-1 en el tratamiento de trastornos de adicción a las drogas se han obtenido resultados dispares. Las pruebas de Antalarmin sobre el consumo de cocaína en monos adictos a la cocaína produjeron sólo ligeras reducciones del consumo que no fueron estadísticamente significativas [32] , sin embargo, en pruebas con ratas adictas a la cocaína, Antalarmin impidió la escalada de dosis con el uso prolongado, lo que sugiere que podría estabilizar el consumo de cocaína y evitar que aumente con el tiempo, aunque sin reducirlo de forma constante. [33]

Antalarmin también mostró efectos positivos en la reducción del síndrome de abstinencia del uso crónico de opioides, [34] y redujo significativamente la autoadministración de etanol en roedores adictos al etanol. [35] [36] [37]

En general, se necesitan investigaciones adicionales para determinar la eficacia terapéutica de Antalarmin y otros antagonistas no peptídicos de CRH en la ansiedad, la depresión, la inflamación, las enfermedades neurodegenerativas y la adicción. [18]

Véase también

Referencias

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