El cáncer de pulmón de células no pequeñas ( NSCLC ), o carcinoma de pulmón de células no pequeñas , es cualquier tipo de cáncer de pulmón epitelial distinto del cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). El NSCLC representa aproximadamente el 85% de todos los cánceres de pulmón. [1] [2] [3] Como clase, los NSCLC son relativamente insensibles a la quimioterapia , en comparación con el carcinoma de células pequeñas. Cuando es posible, se tratan principalmente mediante resección quirúrgica con intención curativa, aunque la quimioterapia se ha utilizado cada vez más tanto en el preoperatorio ( quimioterapia neoadyuvante ) como en el posoperatorio ( quimioterapia adyuvante ).
Los tipos más comunes de NSCLC son el carcinoma de células escamosas , el carcinoma de células grandes y el adenocarcinoma , pero otros tipos ocurren con menos frecuencia. Algunos de los tipos menos comunes son el tumor carcinoide pleomórfico, el carcinoma de glándulas salivales y el carcinoma no clasificado. [5] Todos los tipos pueden presentarse en variantes histológicas inusuales y como combinaciones mixtas de tipos celulares. [6] El carcinoma de células no escamosas casi ocupa la mitad del NSCLC. [ dudoso ] [ cita necesaria ] En la clasificación de tejidos, el tipo central contiene aproximadamente una novena parte. [ cita necesaria ]
A veces, la frase "no especificado de otra manera" (NOS) se usa genéricamente, generalmente cuando no se puede hacer un diagnóstico más específico. Este suele ser el caso cuando un patólogo examina una pequeña cantidad de células o tejido malignos en una muestra de citología o biopsia . [6]
El cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado es casi universalmente NSCLC, y una gran mayoría es adenocarcinoma. [7]
En ocasiones relativamente raras, se encuentra que los tumores de pulmón malignos contienen componentes tanto de SCLC como de NSCLC. En estos casos, los tumores se clasifican como carcinoma de pulmón de células pequeñas combinado (c-SCLC), [8] y (generalmente) se tratan como SCLC "puro". [9]
El adenocarcinoma de pulmón es actualmente el tipo más común de cáncer de pulmón en los "nunca fumadores" (no fumadores de toda la vida). [10] Los adenocarcinomas representan aproximadamente el 40% de los cánceres de pulmón. Históricamente, el adenocarcinoma se observaba con más frecuencia en la periferia de los pulmones que el SCLC y el cáncer de pulmón de células escamosas, los cuales tendían a ubicarse con mayor frecuencia en el centro. [11] [12] Sin embargo, estudios recientes sugieren que la "proporción de lesiones que ocurren centralmente y periféricamente" puede estar convergiendo hacia la unidad tanto para el adenocarcinoma como para el carcinoma de células escamosas. [ cita necesaria ]
El carcinoma de células escamosas (CCE) de pulmón es más común en hombres que en mujeres. Está estrechamente relacionado con antecedentes de tabaquismo , más que la mayoría de los otros tipos de cáncer de pulmón. Según el Nurses' Health Study , el riesgo relativo de CCE se sitúa en torno a 5,5, tanto entre aquellos con una duración previa de tabaquismo de 1 a 20 años, como entre aquellos con 20 a 30 años, en comparación con los "nunca fumadores" (no fumadores de toda la vida). . [13] El riesgo relativo aumenta a aproximadamente 16 con una duración de tabaquismo previo de 30 a 40 años, y aproximadamente 22 con más de 40 años. [13]
El carcinoma de pulmón de células grandes (LCLC) es un grupo heterogéneo de neoplasias malignas indiferenciadas que se originan a partir de células epiteliales transformadas del pulmón. Los LCLC generalmente han representado alrededor del 10% de todos los NSCLC en el pasado, aunque las técnicas de diagnóstico más nuevas parecen estar reduciendo la incidencia del diagnóstico de LCLC "clásico" a favor de SCC y adenocarcinomas menos diferenciados. [14] LCLC es, en efecto, un "diagnóstico de exclusión", en el sentido de que las células tumorales carecen de características microscópicas ópticas que clasificarían la neoplasia como carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma u otro tipo histológico más específico. de cáncer de pulmón. El LCLC se diferencia del SCLC principalmente por el mayor tamaño de las células anaplásicas , una mayor proporción de tamaño citoplasmático a nuclear y una falta de cromatina "sal y pimienta". [ cita necesaria ]
Muchos de los síntomas del NSCLC pueden ser signos de otras enfermedades, pero tener síntomas crónicos o superpuestos puede ser una señal de la presencia de la enfermedad. Algunos síntomas son indicadores de casos menos avanzados, mientras que otros pueden indicar que el cáncer se ha extendido. Algunos de los síntomas del cáncer menos avanzado incluyen tos crónica, tos con sangre, ronquera, dificultad para respirar, sibilancias, dolor en el pecho, pérdida de peso y pérdida de apetito. [15] Algunos síntomas más asociados con la progresión temprana de la enfermedad son sensación de debilidad, mucho cansancio, dificultad para tragar, hinchazón de la cara o el cuello e infecciones continuas o recurrentes como bronquitis o neumonía. [5] [15] [16] Los signos de casos más avanzados incluyen dolor de huesos, cambios en el sistema nervioso (dolor de cabeza, debilidad, mareos, problemas de equilibrio, convulsiones), ictericia, bultos cerca de la superficie del cuerpo, entumecimiento de las extremidades debido a Síndrome de Pancoast y náuseas, vómitos y estreñimiento provocados por hipercalcemia . [15] [16] Algunos síntomas más que indican una mayor progresión del cáncer incluyen dificultad para respirar, síndrome de la vena cava superior , dificultad para tragar, grandes cantidades de moco, debilidad, fatiga y ronquera. [dieciséis]
Fumar es, con diferencia, el principal factor de riesgo de cáncer de pulmón. [17] El humo del cigarrillo contiene más de 6.000 componentes, muchos de los cuales provocan daños en el ADN [18] (consulte la tabla de daños en el ADN relacionados con el tabaco en Tabaco ).
Otras causas incluyen radón , exposición al humo de segunda mano, exposición a sustancias como asbesto, cromo, níquel, berilio, hollín o alquitrán, antecedentes familiares de cáncer de pulmón y contaminación del aire. [5] [17]
La genética también puede desempeñar un papel, ya que los antecedentes familiares de cáncer de pulmón pueden contribuir a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. [1] Además, la investigación ha revelado regiones cromosómicas específicas asociadas con mayores riesgos de desarrollar cáncer de pulmón. [1]
En general, el daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [19] Aunque la mayoría de los daños en el ADN son reparables, [18] los daños sobrantes del ADN no reparados causados por el humo del cigarrillo son la causa probable del NSCLC.
La replicación del ADN más allá de un daño no reparado puede dar lugar a una mutación debido a una síntesis de translesión inexacta . Además, durante la reparación de roturas de la doble cadena del ADN o de otros daños en el ADN, los sitios de reparación que no se han limpiado por completo pueden provocar el silenciamiento de genes epigenéticos. [20] [21]
Las deficiencias en la reparación del ADN son la base de muchas formas de cáncer. [22] Si la reparación del ADN es deficiente, la frecuencia de daños no reparados en el ADN aumenta, y estos tienden a causar una síntesis de translesión inexacta que conduce a una mutación. Además, el aumento de los daños puede elevar la reparación incompleta, lo que lleva a alteraciones epigenéticas. [ cita necesaria ]
Ocasionalmente se producen mutaciones en los genes de reparación del ADN en el cáncer, pero las deficiencias en la reparación del ADN debidas a alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión del gen de reparación del ADN ocurren con mucha más frecuencia en el cáncer. [ cita necesaria ]
El silenciamiento de genes epigenéticos de los genes de reparación del ADN ocurre con frecuencia en el NSCLC. Al menos nueve genes de reparación del ADN que normalmente funcionan en vías de reparación del ADN relativamente precisas a menudo son reprimidos por la hipermetilación del promotor en el NSCLC. Un gen de reparación del ADN, FEN1 , que funciona en una vía de reparación del ADN inexacta, se expresa en un nivel aumentado debido a la hipometilación, en lugar de la hipermetilación, de su región promotora (deficiencia de metilación del promotor) en el NSCLC. [ cita necesaria ]
Las frecuentes deficiencias en la reparación precisa del ADN y el aumento de la reparación inexacta probablemente causen un alto nivel de mutación en las células de cáncer de pulmón de más de 100.000 mutaciones por genoma (consulte Secuenciación del genoma completo ).
La estadificación es un procedimiento formal para determinar qué tan desarrollado está el cáncer, lo que determina las opciones de tratamiento.
El Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer y la Unión Internacional Contra el Cáncer recomiendan la estadificación TNM , utilizando un esquema uniforme para NSCLC, SCLC y tumores carcinoides broncopulmonares . [31] Con la estadificación TNM, el cáncer se clasifica según el tamaño del tumor y su diseminación a los ganglios linfáticos y otros órganos. A medida que el tumor aumenta de tamaño y las áreas afectadas se hacen más grandes, la estadificación del cáncer también avanza.
Varios componentes de la estadificación del NSCLC influyen en las estrategias de tratamiento de los médicos. [32] El tumor de pulmón en sí generalmente se evalúa radiográficamente para determinar su tamaño general y por un patólogo bajo el microscopio para identificar marcadores genéticos específicos o para ver si se ha producido invasión de estructuras importantes dentro del tórax (p. ej., bronquios o cavidad pleural ). A continuación, se examinan los ganglios linfáticos cercanos del paciente dentro de la cavidad torácica, conocidos como mediastino , para detectar si están afectados por la enfermedad. Finalmente, se evalúa al paciente para detectar sitios más distantes de enfermedad metastásica, generalmente con imágenes del cerebro o exploraciones de los huesos. [33]
Las tasas de supervivencia de los estadios I a IV disminuyen significativamente debido al avance de la enfermedad. Para el estadio I, la tasa de supervivencia a cinco años es del 47%, el estadio II es del 30%, el estadio III es del 10% y el estadio IV es del 1%. [34]
A menudo se utiliza más de un tipo de tratamiento, según la etapa del cáncer, la salud general del individuo, la edad, la respuesta a la quimioterapia y otros factores como los posibles efectos secundarios del tratamiento. Después de la estadificación completa, el paciente con NSCLC generalmente se puede clasificar en una de tres categorías diferentes: pacientes con enfermedad temprana, no metastásica (estadios I y II, y tumores selectos tipo III), pacientes con enfermedad localmente avanzada confinada a la cavidad torácica (p. ej., tumores grandes, tumores que afectan estructuras torácicas críticas o pacientes con ganglios linfáticos mediastínicos positivos) o pacientes con metástasis a distancia fuera de la cavidad torácica. [ cita necesaria ]
Los NSCLC no suelen ser muy sensibles a la quimioterapia [35] y/o la radiación, por lo que la cirugía ( resección pulmonar para extirpar el tumor) sigue siendo el tratamiento de elección si los pacientes se diagnostican en una etapa temprana. [36]
Si las personas tienen un tumor pequeño pero inoperable, pueden someterse a radioterapia de alta intensidad y muy dirigida . Los nuevos métodos de administración de radioterapia permiten a los médicos ser más precisos en el tratamiento del cáncer de pulmón. Esto significa que menos radiación afecta a los tejidos sanos cercanos. Los nuevos métodos incluyen Cyberknife y radioterapia corporal estereotáxica . Ciertas personas que se consideran de mayor riesgo también pueden recibir quimioterapia adyuvante (auxiliar) después de la cirugía inicial o la radioterapia. Se pueden seleccionar varios posibles agentes de quimioterapia, pero la mayoría involucra el fármaco de quimioterapia a base de platino llamado cisplatino . [ cita necesaria ]
Otros tratamientos incluyen la ablación percutánea y la quimioembolización . [37] Las técnicas de ablación más utilizadas para el cáncer de pulmón son la ablación por radiofrecuencia (RFA), la crioablación y la ablación por microondas . [38] La ablación puede ser una opción para pacientes cuyos tumores están cerca del borde exterior de los pulmones. Los nódulos a menos de 1 cm de la tráquea, los bronquios principales, el esófago y los vasos centrales deben excluirse de la ARF dado el alto riesgo de complicaciones y la frecuente ablación incompleta. Además, se deben excluir las lesiones mayores de 5 cm y las lesiones de 3 a 5 cm se deben considerar con precaución dado el alto riesgo de recurrencia. [39] Como procedimiento mínimamente invasivo, puede ser una alternativa más segura para pacientes que no son buenos candidatos para la cirugía debido a comorbilidades o función pulmonar limitada. Un estudio que comparó la ablación térmica con la resección sublobar como tratamiento para el NSCLC en etapa temprana en personas mayores no encontró diferencias en la supervivencia general de los pacientes. [40] Es posible que la RFA seguida de radioterapia tenga un beneficio de supervivencia debido a la sinergia de los dos mecanismos de destrucción celular. [41]
El escenario del tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable ha cambiado drásticamente con la incorporación de la inmunoterapia. La introducción de la inmunoterapia en los algoritmos de tratamiento ha producido mejores resultados clínicos en varios ensayos de fase II y III tanto en entornos adyuvantes (Impower010 y PEARLS) como neoadyuvantes (JHU/MSK, LCMC3, NEOSTAR, Columbia/MGH, NADIM, [42] NADIM II [43] [44] y CheckMate-816), lo que llevó a nuevas aprobaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en este sentido.
El enfoque de tratamiento para las personas con NSCLC avanzado tiene como objetivo principal aliviar el dolor y la angustia (paliativo), pero existe una amplia variedad de opciones de quimioterapia. [45] [46] Estos agentes incluyen tanto quimioterapias tradicionales, como el cisplatino, que se dirigen indiscriminadamente a todas las células que se dividen rápidamente, como agentes dirigidos más nuevos, que se adaptan más a aberraciones genéticas específicas que se encuentran dentro del tumor de una persona. [46] Al elegir un enfoque de quimioterapia apropiado, se debe tener en cuenta el perfil de toxicidad (efectos secundarios del fármaco) y equilibrarlo con las comorbilidades de la persona (otras afecciones o efectos secundarios que la persona esté experimentando). [46] [47] El carboplatino es un agente de quimioterapia que tiene un efecto similar en la supervivencia de una persona en comparación con el cisplatino y tiene un perfil de toxicidad diferente al del cisplatino. [46] El carboplatino puede estar asociado con un mayor riesgo de trombocitopenia . El cisplatino puede causar más náuseas o vómitos en comparación con el tratamiento con carboplatino. [46] Los inhibidores de PD‐L1 son más eficaces y conducen a una supervivencia más prolongada con menos efectos secundarios en comparación con la quimioterapia basada en platino. [48]
En la actualidad, se perfilan de forma rutinaria dos marcadores genéticos en los tumores de NSCLC para guiar la toma de decisiones de tratamiento adicionales: mutaciones en el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y linfoma quinasa anaplásico . [49] Además, se sabe que varios marcadores genéticos adicionales están mutados dentro del NSCLC y pueden afectar el tratamiento en el futuro, incluidos BRAF , HER2/neu y KRAS . Para el NSCLC avanzado, un enfoque de tratamiento de quimioterapia combinado que incluye cetuximab , un anticuerpo que se dirige a la vía de señalización del EGFR, es más eficaz para mejorar la supervivencia general de una persona en comparación con la quimioterapia estándar sola. [50]
Las ablaciones térmicas, es decir, RFA, crioablación y ablación por microondas, son apropiadas para el tratamiento paliativo de síntomas relacionados con tumores o recurrencias dentro de los campos de tratamiento. Las personas con fibrosis pulmonar grave y enfisema grave con una esperanza de vida inferior a un año deben considerarse malos candidatos para este tratamiento. [38]
Aproximadamente entre el 10% y el 35% de las personas que tienen NSCLC tendrán mutaciones del EGFR que sensibilizan a los medicamentos. [49] Se ha descubierto que la distribución de estas mutaciones depende de la raza; un estudio estimó que el 10 % de los caucásicos, pero el 50 % de los asiáticos, tendrán dichos marcadores tumorales. [51] Se han descubierto varias mutaciones diferentes de EGFR, pero ciertas aberraciones dan como resultado formas hiperactivas de la proteína. Las personas con estas mutaciones tienen más probabilidades de tener histología de adenocarcinoma y ser no fumadores o fumadores leves. Se ha demostrado que estas personas están sensibilizadas a ciertos medicamentos que bloquean la proteína EGFR conocida como inhibidores de la tirosina quinasa, específicamente, erlotinib , gefitinib , afatinib u osimertinib . [52] La identificación confiable de mutaciones en el cáncer de pulmón necesita una consideración cuidadosa debido a la sensibilidad variable de las técnicas de diagnóstico. [53]
Hasta el 7% de los pacientes con NSCLC tienen translocaciones o mutaciones de EML4-ALK en el gen ROS1 ; Estos pacientes pueden beneficiarse de los inhibidores de ALK , que ahora están aprobados para este subconjunto de pacientes. [54] Crizotinib , que obtuvo la aprobación de la FDA en agosto de 2011, es un inhibidor de varias quinasas, específicamente ALK, ROS1 y MET . Se ha demostrado en estudios clínicos que crizotinib tiene tasas de respuesta de alrededor del 60% si se demuestra que los pacientes tienen enfermedad ALK positiva. [36] Varios estudios también han demostrado que las mutaciones ALK y las mutaciones activadoras de EGFR suelen ser mutuamente excluyentes. Por lo tanto, no se recomienda cambiar a los pacientes en los que falla crizotinib a un fármaco dirigido a EGFR como erlotinib . [36]
Los pacientes con NSCLC con enfermedad avanzada que no tienen mutaciones de EGFR o ALK pueden recibir bevacizumab , que es un medicamento de anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Esto se basa en un estudio del Eastern Cooperative Oncology Group que encontró que agregar bevacizumab a la quimioterapia con carboplatino y paclitaxel para ciertos pacientes con NSCLC recurrente o avanzado (estadio IIIB o IV) puede aumentar tanto la supervivencia general como la supervivencia libre de progresión. [55]
Las células de NSCLC que expresan el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) podrían interactuar con el receptor de muerte programada 1 (PD-1) expresado en la superficie de las células T y provocar una disminución de la destrucción de células tumorales por parte del sistema inmunológico. Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal anti PD-L1. Nivolumab y Pembrolizumab son anticuerpos monoclonales anti PD-1. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) en la superficie de las células T. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la circulación y funciona como inhibidor de la angiogénesis. Se publicaron múltiples ensayos clínicos de fase 3 que utilizan inmunoterapia en primera línea para el tratamiento del NSCLC, incluido pembrolizumab en KEYNOTE-024, KEYNOTE-042, KEYNOTE-189 y KEYNOTE-407; Nivolumab e Ipilimumab en CHECKMATE-227 y CHECKMATE 9LA; y atezolizumab en IMpower110, IMpower130 e IMpower150. [56]
En 2015, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó el agente anti-PD-1 nivolumab para el CCE avanzado o metastásico. [57]
En 2015, la FDA también aprobó el fármaco anti- EGFR necitumumab para el CCE metastásico. [58]
El 2 de octubre de 2015, la FDA aprobó pembrolizumab para el tratamiento del NSCLC metastásico en pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 y en los que ha fracasado el tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos. [59]
En octubre de 2016, pembrolizumab se convirtió en la primera inmunoterapia utilizada en primera línea en el tratamiento del NSCLC si el cáncer sobreexpresa PDL1 y el cáncer no tiene mutaciones en EGFR o ALK ; si ya se ha administrado quimioterapia, entonces se puede usar pembrolizumab como tratamiento de segunda línea, pero si el cáncer tiene mutaciones EGFR o ALK, se deben usar primero agentes dirigidos a esas mutaciones. La evaluación de PDL1 debe realizarse con un diagnóstico complementario validado y aprobado . [ cita necesaria ]
El pronóstico de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas mejoró significativamente con la introducción de la inmunoterapia. [56] Las personas con tumor PDL-1 que expresaban más de la mitad o más de las células tumorales lograron una mediana de supervivencia general de 30 meses con pembrolizumab. [60] [61]
Mobocertinib (Exkivity) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2021 y está indicado para adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico con mutaciones de inserción del exón 20 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). según lo detectado por una prueba aprobada por la FDA, cuya enfermedad ha progresado durante o después de la quimioterapia basada en platino. [62] [63] En octubre de 2023, el fabricante, Takeda, retiró voluntariamente el uso de Mobocertinib en los Estados Unidos. En los ensayos clínicos de fase 3, el fármaco no logró mostrar un efecto significativo sobre la supervivencia libre de progresión (SSP)<https://www.medicalnewstoday.com/articles/mobocertinib-withdrawal-what-it-means-for-people-with -egfr-lung-cancer#:~:text=Sin embargo%2C%20in%20October%202023%2C%20the,%2Dfree%20survival%20(PFS).>== Referencias ==
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
El texto se copió de esta fuente, que está disponible bajo una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0.
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .