En muchas preparaciones de compuestos orgánicos delicados , algunas partes específicas de sus moléculas no pueden sobrevivir a los reactivos o ambientes químicos requeridos. Entonces, estas partes, o grupos, deben ser protegidos . Por ejemplo, el hidruro de litio y aluminio es un reactivo muy reactivo pero útil capaz de reducir los ésteres a alcoholes . Siempre reaccionará con los grupos carbonilo y esto no se puede evitar de ninguna manera. Cuando se requiere una reducción de un éster en presencia de un carbonilo, se debe evitar el ataque del hidruro al carbonilo. Por ejemplo, el carbonilo se convierte en un acetal , que no reacciona con los hidruros. El acetal se denomina entonces grupo protector del carbonilo. Una vez completado el paso que involucra el hidruro, se elimina el acetal (haciéndolo reaccionar con un ácido acuoso), devolviendo el carbonilo original. Este paso se llama desprotección .
Los grupos protectores se utilizan más comúnmente en trabajos de laboratorio a pequeña escala y desarrollo inicial que en procesos de producción industrial porque su uso agrega pasos adicionales y costos de materiales al proceso. Sin embargo, la disponibilidad de un componente quiral barato puede superar estos costos adicionales (por ejemplo, ácido shikímico para oseltamivir ).
dimetoxitritilo, [bis-(4-metoxifenil)fenilmetilo] (DMT): se elimina con un ácido débil. El grupo DMT se usa ampliamente para la protección del grupo 5'-hidroxi en nucleósidos, particularmente en la síntesis de oligonucleótidos .
Tritilo (trifenilmetilo, Tr): se elimina mediante ácido e hidrogenólisis.
Éter sililo (los más populares incluyen trimetilsililo (TMS), terc -butildimetilsililo (TBDMS o TBS),éteres de triisopropilsililoximetilo (TOM) y triisopropilsililo (TIPS): se eliminan mediante ácido o ion fluoruro . (como NaF, TBAF ( fluoruro de tetra- n -butilamonio , HF-Py o HF-NEt 3 )). Los grupos TBDMS y TOM se utilizan para la protección de la función 2'-hidroxi en nucleósidos, particularmente en la síntesis de oligonucleótidos .
Éteres metílicos: la escisión se realiza mediante TMSI en diclorometano, acetonitrilo o cloroformo. Un método alternativo para escindir éteres metílicos es BBr 3 en DCM.
Éteres etoxietílicos (EE): la escisión es más trivial que la de los éteres simples, por ejemplo, el ácido clorhídrico 1N [2]
Grupos protectores de aminas
BOC glicina . El grupo terc -butiloxicarbonilo está marcado en azul .
Acetilo (Ac)El grupo es común en la síntesis de oligonucleótidos para la protección de N4 en citosina y N6 en bases nucleicas de adenina y se elimina mediante tratamiento con una base, más a menudo con amoníaco acuoso o gaseoso o metilamina . Ac es demasiado estable para eliminarse fácilmente de las amidas alifáticas.
Benzoilo (Bz)El grupo es común en la síntesis de oligonucleótidos para la protección de N4 en citosina y N6 en bases nucleicas de adenina y se elimina mediante tratamiento con una base, más a menudo con amoníaco o metilamina acuoso o gaseoso. Bz es demasiado estable para eliminarse fácilmente de las amidas alifáticas.
Protección ortogonal de L-Tirosina (los grupos protectores están marcados en azul , el aminoácido se muestra en negro ). ( 1 ) grupo amino protegido con Fmoc , ( 2 ) grupo carboxilo protegido con éster bencílico y ( 3 ) grupo hidroxilo fenólico protegido con éter terc -butílico de tirosina.
La protección ortogonal es una estrategia que permite la desprotección específica de un grupo protector en una estructura con protección múltiple sin afectar a los demás. Por ejemplo, el aminoácido tirosina podría protegerse como un éster bencílico en el grupo carboxilo, un carbamato de fluorenilmetilenoxi en el grupo amina y un éter terc -butílico en el grupo fenol. El éster bencílico puede eliminarse mediante hidrogenólisis, el grupo fluorenilmetilenoxi (Fmoc) mediante bases (como la piperidina) y el éter terc -butílico fenólico puede escindirse con ácidos (por ejemplo, con ácido trifluoroacético).
Un ejemplo común para esta aplicación es muy importante la síntesis de péptidos Fmoc, en la que los péptidos se cultivan en solución y en fase sólida. [6] Los grupos protectores en la síntesis en fase sólida con respecto a las condiciones de reacción, como el tiempo de reacción, la temperatura y los reactivos, se pueden estandarizar para que se lleven a cabo mediante una máquina, mientras que se pueden lograr rendimientos muy superiores al 99%. De lo contrario, la separación de la mezcla resultante de productos de reacción es prácticamente imposible. [7]
Debido a este efecto, el rendimiento cuántico para la desprotección del grupo éster del lado derecho se reduce y permanece intacto. Es significativo que al colocar los átomos de deuterio junto al grupo éster del lado izquierdo o al cambiar la longitud de onda a 254 nm se obtiene el otro monoareno.
Crítica
El uso de grupos protectores está generalizado pero no exento de críticas. [10] En términos prácticos, su uso añade dos pasos (secuencia de protección-desprotección) a una síntesis, cualquiera de los cuales o ambos pueden reducir drásticamente el rendimiento químico . Fundamentalmente, la complejidad añadida impide el uso de la síntesis total sintética en el descubrimiento de fármacos . Por el contrario, la síntesis biomimética no emplea grupos protectores. Como alternativa, Baran presentó una nueva síntesis libre de grupos protectores del compuesto hapalindol U. La síntesis publicada anteriormente [11] [12] [13] según Baran, contenía 20 pasos con múltiples manipulaciones de grupos protectores (dos confirmados):
Aplicaciones industriales
Aunque el uso de grupos protectores no se prefiere en síntesis industriales, todavía se usan en contextos industriales, por ejemplo:
^ Teodora W. Greene; Peter GM Wuts (1999). Grupos protectores en síntesis orgánica (3 ed.). J. Wiley. ISBN 978-0-471-16019-9.
^ Kamaya, Yasushi; T. Higuchi (2006). "Metabolismo del alcohol 3,4-dimetoxicinamílico y derivados de Coriolus versicolor". Cartas de microbiología FEMS . 24 (2–3): 225–229. doi : 10.1111/j.1574-6968.1984.tb01309.x .
^ Moussa, Ziad; D. Romo (2006). "Desprotección leve de N- (p-toluenosulfonil) amidas primarias con SmI 2 después de la trifluoroacetilación". Synlett . 2006 (19): 3294–3298. doi :10.1055/s-2006-951530.
^ Romanski, J.; Nowak, P.; Kosinski, K.; Jurczak, J. (septiembre de 2012). "Transesterificación a alta presión de ésteres estéricamente impedidos". Tetraedro Lett. 53 (39): 5287–5289. doi : 10.1016/j.tetlet.2012.07.094 .
^ Weng C. Chan, Peter D. White: Síntesis de péptidos en fase sólida Fmoc , págs. 10-12.
^ Merrifield, RB; Barány, G.; Cosand, WL; Engelhard, M.; Mojsov, S. (1977). "Actas del V Simposio Americano de Péptidos". Educación Bioquímica . 7 (4): 93–94. doi :10.1016/0307-4412(79)90078-5.
^ Blanc, Aurélien; Bochet, Christian G. (2007). "Efectos isotópicos en fotoquímica: aplicación a la ortogonalidad cromática" (PDF) . Org. Letón. 9 (14): 2649–2651. doi :10.1021/ol070820h. PMID 17555322.
^ Baran, Phil S.; Maimone, Thomas J.; Richter, Jeremy M. (22 de marzo de 2007). "Síntesis total de productos naturales marinos sin utilización de grupos protectores". Naturaleza . 446 (7134): 404–408. Código Bib : 2007Natur.446..404B. doi : 10.1038/naturaleza05569. PMID 17377577. S2CID 4357378.
^ Estudios sintéticos de alcaloides marinos hapalindoles. Parte I Síntesis total de (±)-hapalindoles J y M Tetrahedron , volumen 46, número 18, 1990 , páginas 6331–6342 Hideaki Muratake y Mitsutaka Natsume doi :10.1016/S0040-4020(01)96005-3
^ Estudios sintéticos de alcaloides marinos hapalindoles. Parte 2. Reducción con hidruro de litio y aluminio del doble enlace carbono-carbono rico en electrones conjugado con el núcleo indol Tetraedro , volumen 46, número 18, 1990 , páginas 6343–6350 Hideaki Muratake y Mitsutaka Natsume doi :10.1016/S0040-4020(01 )96006-5
^ Estudios sintéticos de alcaloides marinos hapalindoles. Parte 3 Síntesis total de (±)-hapalindoles H y U Tetraedro , Volumen 46, Número 18, 1990 , Páginas 6351–6360 Hideaki Muratake, Harumi Kumagami y Mitsutaka Natsume doi :10.1016/S0040-4020(01)96007-7
enlaces externos
Wikiquote tiene citas relacionadas con el grupo protector .
Introducción del grupo protector y mecanismo de desprotección.
Notas de estudios de pregrado sobre este tema, del Prof. Rizzo.
Otro conjunto de notas de estudio en forma de tutorial, con orientación y comentarios, de los Profs. Grossman y Cammers.
Una revisión del profesor Kocienski.
Un sitio de usuario que extrae el texto clásico de Greene y Wuts sobre la estabilidad de algunos grupos clave, de las extensas tablas de esta referencia.
