La necrólisis epidérmica tóxica ( NET ), también conocida como síndrome de Lyell , es un tipo de reacción cutánea grave . [2] Junto con el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), forma un espectro de enfermedad, siendo la NET más grave. [2] Los primeros síntomas incluyen fiebre y síntomas similares a los de la gripe . [2] Unos días después, la piel comienza a ampollarse y pelarse formando áreas dolorosas en carne viva. [2] Las membranas mucosas , como la boca, también suelen verse afectadas. [2] Las complicaciones incluyen deshidratación , sepsis , neumonía y fallo multiorgánico . [2]
La causa más común son ciertos medicamentos como lamotrigina , carbamazepina , alopurinol , antibióticos de sulfonamida y nevirapina . [2] Otras causas pueden incluir infecciones como Mycoplasma pneumoniae y citomegalovirus o la causa puede permanecer desconocida. [3] [4] Los factores de riesgo incluyen VIH/SIDA y lupus eritematoso sistémico . [2] El diagnóstico se basa en una biopsia de piel y la afectación de más del 30% de la piel. [3] La NET es un tipo de reacciones adversas cutáneas graves (SCAR), junto con SJS, un SJS/TEN y una reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos . [5] Se llama SJS cuando está afectada menos del 10% de la piel y una forma intermedia con una afectación del 10 al 30%. [3] El eritema multiforme (EM) generalmente se considera una afección separada. [6]
El tratamiento generalmente se lleva a cabo en un hospital, como una unidad de quemados o una unidad de cuidados intensivos . [3] [7] Los esfuerzos incluyen detener la causa, analgésicos y antihistamínicos . [3] [4] También se pueden utilizar antibióticos , inmunoglobulinas intravenosas y corticosteroides . [3] [4] Los tratamientos generalmente no cambian el curso de la enfermedad subyacente. [3] Junto con el SJS, afecta a 1 a 2 personas por millón por año. [2] Es más común en mujeres que en hombres. [3] El inicio típico es después de los 40 años. [3] La piel generalmente vuelve a crecer en dos a tres semanas; sin embargo, la recuperación puede llevar meses y la mayoría quedan con problemas crónicos. [3] [4]
La TEN finalmente produce una afectación extensa de la piel con enrojecimiento , necrosis y desprendimiento de la capa superior (epidérmica) de la piel y la mucosa. Antes de que se desarrollen estos hallazgos graves, las personas a menudo tienen un pródromo similar a la gripe , con tos, secreción nasal, fiebre, disminución del apetito y malestar general. Existe un historial de exposición al fármaco en promedio 14 días (que varía de 1 a 4 semanas) antes del inicio de los síntomas, pero puede aparecer tan pronto como 48 horas si se trata de una reexposición. [8]
Los primeros signos cutáneos son manchas oscuras, planas y de color rojo violáceo, conocidas como máculas , que comienzan en el tronco y se extienden desde allí. Estas lesiones cutáneas luego se transforman en grandes ampollas . La piel afectada puede volverse necrótica o desprenderse del cuerpo y desprenderse en grandes franjas. [7]
Casi todas las personas con TEN también tienen afectación oral, ocular y genital. Pueden desarrollarse costras y erosiones dolorosas en cualquier superficie mucosa . [9] La boca se ampolla y se erosiona, lo que dificulta la alimentación y, a veces, hace necesario alimentarse a través de una sonda nasogástrica a través de la nariz o una sonda gástrica directamente al estómago. Los ojos pueden hincharse, formarse costras y ulcerarse, lo que puede provocar ceguera. El problema más común en los ojos es la conjuntivitis grave . [10]
Quienes sobreviven a la fase aguda de la NET a menudo desarrollan complicaciones a largo plazo que afectan la piel y los ojos. Las manifestaciones cutáneas pueden incluir cicatrices, nevos melanocíticos eruptivos , estenosis vulvovaginal y dispareunia . El epitelio de la tráquea, los bronquios o el tracto gastrointestinal puede verse afectado en el SSJ y la NET. [11] Los síntomas oculares son la complicación más común en la NET, experimentados por el 20-79% de las personas con NET, incluso por aquellos que no experimentan manifestaciones oculares inmediatas. Estos pueden incluir ojos secos , fotofobia , simbléfaron , cicatrización corneal o xerosis , fibrosis subconjuntival, triquiasis , disminución de la agudeza visual y ceguera. [12]
Se ha informado que las reacciones a medicamentos causan entre el 80 y el 95 % de los casos de TEN. [6]
Los fármacos más frecuentemente implicados en la TEN son:
También se ha informado que la NET es resultado de una infección con Mycoplasma pneumoniae o el virus del dengue . Los agentes de contraste utilizados en estudios de diagnóstico por imágenes, así como el trasplante de médula ósea u órganos, también se han relacionado con el desarrollo de NET. [13] [6]
Las personas VIH positivas tienen un riesgo 1000 veces mayor de desarrollar SSJ/NET en comparación con la población general. La razón de este mayor riesgo no está clara. [7]
Ciertos factores genéticos se asocian con un mayor riesgo de NET. Por ejemplo, se ha observado que ciertos tipos de HLA , como HLA-B*1502, [14] HLA-A*3101, [15] HLA-B*5801, [16] y HLA-B*57:01 [17], están relacionados con el desarrollo de NET cuando se exponen a fármacos específicos.
El papel del sistema inmunitario en la patogenia precisa de la NET sigue sin estar claro. Parece que un determinado tipo de célula inmunitaria ( célula T CD8+ citotóxica ) es la principal responsable de la muerte de los queratinocitos y el posterior desprendimiento de la piel. Los queratinocitos son las células que se encuentran en la parte inferior de la epidermis y se especializan en mantener unidas las células cutáneas circundantes. Se cree que las células inmunitarias CD8+ se vuelven hiperactivas por la estimulación de fármacos o metabolitos de fármacos. Las células T CD8+ median entonces la muerte de las células de los queratinocitos mediante la liberación de una serie de moléculas, entre ellas la perforina, la granzima B y la granulisina. Otros agentes, entre ellos el factor de necrosis tumoral alfa y el ligando Fas, también parecen estar implicados en la patogenia de la NET. [6]
El diagnóstico de NET se basa en hallazgos clínicos e histológicos. La NET temprana puede parecerse a reacciones medicamentosas no específicas, por lo que los médicos deben mantener un alto índice de sospecha de NET. La presencia de mucositis oral, ocular y/o genital es útil para el diagnóstico, ya que estos hallazgos están presentes en casi todos los pacientes con NET. El signo de Nikolsky (una separación de la dermis papilar de la capa basal tras una presión lateral suave) y el signo de Asboe-Hansen (una extensión lateral de las bullas con la presión) también son signos de diagnóstico útiles que se encuentran en pacientes con NET. [7]
Dada la importante morbilidad y mortalidad de la NET, así como la mejora en los resultados con un tratamiento oportuno, existe un interés significativo en el descubrimiento de biomarcadores séricos para el diagnóstico temprano de la NET. La granulisina sérica y la proteína sérica del grupo de alta movilidad B1 (HMGB1) se encuentran entre algunos de los marcadores que se están investigando y que han demostrado ser prometedores en las primeras investigaciones. [7]
El diagnóstico definitivo de NET a menudo requiere confirmación por biopsia. Histológicamente, la NET temprana muestra queratinocitos necróticos dispersos. En la NET más avanzada, se visualiza necrosis epidérmica de espesor completo, con una división subepidérmica y un infiltrado inflamatorio escaso en la dermis papilar . La necrosis epidérmica encontrada en la histología es un hallazgo sensible pero no específico para la NET. [7]
El tratamiento primario de la TEN es la interrupción del factor o factores causales, generalmente un fármaco causante, la derivación temprana y el tratamiento en unidades de quemados o unidades de cuidados intensivos , el tratamiento de apoyo y el apoyo nutricional. [7]
La literatura actual no respalda de manera convincente el uso de ninguna terapia sistémica adyuvante. El interés inicial en la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) surgió de la investigación que mostraba que la IVIG podía inhibir la apoptosis de los queratinocitos mediada por Fas-FasL in vitro. [19] Desafortunadamente, los estudios de investigación revelan un respaldo contradictorio para el uso de IVIG en el tratamiento de la NET. [20] La capacidad para extraer conclusiones más generalizadas de la investigación hasta la fecha se ha visto limitada por la falta de ensayos controlados y la inconsistencia en el diseño de los estudios en términos de gravedad de la enfermedad, dosis de IVIG y momento de la administración de IVIG. [7] Se necesitan ensayos más amplios y de alta calidad para evaluar el beneficio real de la IVIG en la NET.
Se han probado otras numerosas terapias adyuvantes en NET, incluidos corticosteroides , ciclosporina , ciclofosfamida , plasmaféresis , pentoxifilina , acetilcisteína , ulinastatina , infliximab y factores estimulantes de colonias de granulocitos (si existe leucopenia asociada a NET ). Existe evidencia mixta para el uso de corticosteroides y evidencia escasa para las otras terapias. [7] Un metaanálisis de 2002 concluyó que no hay evidencia confiable para el tratamiento de NET. [21] La talidomida no mostró ningún beneficio y se asoció con un aumento de la mortalidad en comparación con placebo. [21]
La mortalidad por necrólisis epidérmica tóxica es del 25 al 30%. [7] Las personas con SSJ o NET causadas por un medicamento tienen un mejor pronóstico cuanto antes se suspenda el medicamento causante. [11] La pérdida de piel deja a los pacientes vulnerables a infecciones por hongos y bacterias , y puede resultar en sepsis , la principal causa de muerte en la enfermedad. [13] La muerte es causada por infección o por dificultad respiratoria que se debe a neumonía o daño a los revestimientos de las vías respiratorias. El análisis microscópico del tejido (especialmente el grado de inflamación mononuclear dérmica y el grado de inflamación en general) puede desempeñar un papel en la determinación del pronóstico de casos individuales. [22]
El "Severity of Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis" (SCORTEN) es un sistema de puntuación desarrollado para evaluar la gravedad de la NET y predecir la mortalidad en pacientes con NET aguda. [23]
Se otorga un punto por cada uno de los siguientes factores: [12]
Cabe destacar que este sistema de puntuación es más valioso cuando se utiliza en el primer y tercer día de hospitalización y puede subestimar la mortalidad en pacientes con síntomas respiratorios. [12]
