Mansonella perstans es un nematodo filarial ( transmitido por artrópodos ) (gusano redondo), transmitido por pequeñas moscas hematófagasllamadas mosquitos . [1] Mansonella perstans es uno de los dos nematodos filariales que causan filariasis de cavidad serosaen humanos. El otro nematodo filarial es Mansonella ozzardi . M. perstans está muy extendido en muchas partes del África subsahariana , partes de América Central yy el Caribe . [1] [2]
En comparación con las infecciones con otros parásitos filariales como Wuchereria bancrofti , Brugia malayi y Loa loa , las infecciones por Mansonella son relativamente leves. Sin embargo, la patogenicidad de la infección por M. perstans se ha reconsiderado recientemente en varios estudios. [3] Estos estudios han demostrado que M. perstans tiene la capacidad de inducir una variedad de características clínicas, incluyendo angioedema , hinchazones similares a las de Calabar, prurito , fiebre , dolor de cabeza , eosinofilia y dolor abdominal . La discapacidad general entre las poblaciones en regiones donde las filarias son endémicas ha sido difícil de determinar debido a las altas tasas de coinfección con otras filarias y la no especificidad de las infecciones por M. perstan . Además, el tratamiento de M. perstans es un desafío porque la mayoría de los medicamentos antifiláricos, como la ivermectina , la dietilcarbamazina y el albendazol , no son efectivos. El tratamiento óptimo para la infección por M. perstans sigue sin estar claro. [3] La mayoría de los estudios actuales se centran en la coinfección de M. perstans con otros parásitos filariales y en el estudio de las bacterias Wolbachia como endosimbiontes en M. perstans y otros parásitos filariales.
En 1890, Manson descubrió por primera vez las microfilarias de M. perstans en la sangre de un paciente de África occidental que estaba hospitalizado con enfermedad del sueño en Londres . Debido a que las microfilarias se observaron por primera vez en un paciente con tripanosomiasis africana , inicialmente se sospechó que M. perstans era la causa de esta enfermedad. La Comisión de la Enfermedad del Sueño de la Royal Society descartó más tarde que M. perstans fuera la causa de la tripanosomiasis africana, y demostró que la distribución geográfica de la enfermedad del sueño no coincidía con la de la infección por M. perstans .
Tras su descubrimiento, las microfilarias fueron bautizadas como Filaria sanguinis hominis minor , debido a su tamaño relativamente pequeño en comparación con otro tipo de microfilarias encontradas en el mismo paciente ( Filaria sanguinis hominis major , que hoy se conoce como Loa loa ). El nombre fue posteriormente cambiado a Filaria sanguinis hominis perstans , y más tarde nuevamente acortado a Filaria perstans para cumplir con el sistema binario de nomenclatura . Con el tiempo, el nombre continuó cambiando a medida que se producían cambios en el estatus genérico del parásito. En 1984, Eberhard y Orihel redefinieron el género Mansonella e incluyeron en él la especie M. perstans , por lo que actualmente se conoce como M. perstans .
Los gusanos adultos de M. perstans se recuperaron por primera vez durante la autopsia de dos indios aborígenes de la Guayana Británica en su mesenterio y grasa subpericárdica. Si bien se planteó la hipótesis de que se trataba de un insecto vector , se necesitaron muchos años de investigación antes de descubrir el verdadero vector de M. perstans . [4]
Aunque las infecciones por Mansonella suelen ser asintomáticas, pueden estar asociadas con angioedema (similar a las hinchazones de Calabar de loaisis), lesiones subcutáneas pruriginosas recurrentes , fiebre, dolores de cabeza, artralgia y manifestaciones neurológicas. [5] También puede haber eosinofilia, dolor de cabeza, fiebre o dolor abdominal. M. perstans también puede presentarse con una afección conocida como kampala o gusano ocular de Uganda. [6] Esto ocurre cuando los gusanos adultos de M. perstans invaden la conjuntiva o los tejidos conectivos periorbitales del ojo. Esta afección se atribuyó por primera vez a M. perstans en Uganda , cuando seis pacientes presentaron nódulos en la conjuntiva . [6] Los gusanos adultos se identificaron como hembras adultas de M. perstans en cinco de estos seis casos. Los síntomas de M. perstans pueden confundirse con los de otras infecciones filariales, como la oncocercosis , la filariasis linfática y la loiasis, porque a menudo se produce una coinfección. [7]
Un hombre de 36 años fue admitido en la clínica ambulatoria del Hospital Misionero de Goundi en el sur de Chad en mayo de 2001. Se quejaba de deterioro visual en el ojo izquierdo, prurito ocular y abdominal y dolor abdominal. Había sido tratado previamente con DEC para la infección por M. perstans cinco meses antes de su visita. Se tomó una muestra de sangre a las 11:00 am y se examinó microscópicamente como una gota gruesa de sangre teñida con solución de Giemsa . La gota gruesa de sangre reveló la presencia de M. perstans y no se encontraron otros parásitos. Tenía un 3% de eosinofilia . Una prueba de agudeza visual mostró una reducción de la agudeza visual a 4/10 para el ojo izquierdo, mientras que el ojo derecho era 9/10. Sin embargo, no se observaron anomalías durante el examen de la cámara ocular anterior izquierda. Al examinar el fondo de ojo de su ojo izquierdo, se encontró una lesión estrecha, blanca, inmóvil y lineal de 6-7 mm. Luego fue tratado con un segundo ciclo de DEC (400 mg diarios en dos dosis durante ocho días, después de un aumento de dosis de tres días), y al final del tratamiento, no tenía prurito, pero su deterioro visual no cambió. La carga de M. perstans se redujo significativamente, y el recuento de eosinófilos periféricos disminuyó al 1%. Luego fue tratado con mebendazol (100 mg dos veces al día, durante 14 días), y al final de su tratamiento, su deterioro visual era el único síntoma restante. Después de una semana, sin tratamiento adicional, su visión mejoró y la agudeza aumentó a 8/10 en el ojo izquierdo. Si bien los síntomas oculares ocurren con bastante frecuencia en la infección sintomática por M. perstans , la localización intraocular no se había descrito antes de este estudio. Este caso también es un ejemplo de la dificultad de tratar la mansoneliasis, y muestra que los regímenes de medicamentos combinados pueden ser más efectivos que el tratamiento con un solo medicamento. [8]
M. perstans podría interferir potencialmente con los mecanismos reguladores del huésped e influir en el resultado de otras infecciones, como la malaria , la tuberculosis y el VIH , que a menudo prosperan en entornos similares.
Investigaciones recientes también se han centrado en la coinfección de M. perstans y otros parásitos filariales. Un estudio que examinó la epidemiología de Loa loa , Onchocerca volvulus y M. perstans en las aldeas de la selva tropical de Camerún encontró una alta prevalencia de coinfección con O. voluvulus y M. perstans . [7] También encontró una baja prevalencia de coinfección con L. loa y O. voluvulus , así como una baja prevalencia de coinfección con L. loa y M. perstans . [7] La coinfección también tiene implicaciones significativas para el tratamiento, porque los medicamentos eficaces para M. perstans son diferentes de los de la mayoría de las infecciones filariales.
Otro estudio evaluó la eficacia de la ivermectina y el albendazol en la coinfección con M. perstans y Wuchereria bancrofti en una región endémica de filarias de Mali , y encontró que la infección con M. perstans no tuvo un efecto significativo en el tratamiento de W. bancrofti . [9] Otros estudios han evaluado la eficacia de otros tratamientos en la coinfección con otros parásitos filariales y M. perstans . [9]
La M. perstans se transmite por la picadura de mosquitos de la especie Culicoides . Sólo las hembras se alimentan de sangre, ya que la sangre es necesaria para la maduración de los huevos dentro de la hembra.
Los seres humanos son el único reservorio conocido de M. perstans . No existen reservorios animales de M. perstans , como sí los hay de Mansonella streptocerca .
Varias especies de Culicoides se pueden encontrar en todo el mundo, y en algunas áreas, su gran número las convierte en una molestia para los humanos y los animales domésticos. Las especies de Culicoides son moscas robustas con probóscides verticales cortas y alas plegadas como tijeras sobre sus abdómenes en reposo. Generalmente miden 1-4 mm de largo. Las alas de la mayoría de las especies tienen un patrón de marcas claras y oscuras. Si bien se ha planteado la hipótesis de que ciertas especies de Culicoides , como C. austeni y C. grahamii, desempeñan un papel más importante que otras especies en la transmisión de M. perstans , muy pocos estudios han intentado identificar las especies de vectores de M. perstans en áreas endémicas. Esta cuestión se complica aún más porque la taxonomía de las especies tropicales de Culicoides aún es incierta.
Los mosquitos picadores pasan de huevo a larva , pupa y finalmente a la etapa adulta. El ciclo completo dura de 2 a 6 semanas y depende de las condiciones ambientales. Las hembras suelen picar al amanecer y al anochecer, aunque a menudo lo hacen en otros momentos. Los huevos se ponen entre 3 y 4 días después de la ingestión de sangre, y se ponen entre 70 y 180 huevos cada vez. La humedad es esencial para el vector y para el desarrollo de sus huevos y larvas. Los adultos sobreviven unas pocas semanas y su rango de vuelo se limita a unos pocos cientos de metros desde sus hábitats larvarios. [1]
Los adultos son blancos y filiformes, y se ha descubierto que tienen forma cilíndrica. Los machos miden entre 35 y 56 mm de largo y entre 45 y 60 μm de ancho. [2] [5] Las hembras son más grandes, entre 70 y 80 mm de largo y entre 80 y 120 μm de ancho. [5] La cola es media espiral en las hembras y una espiral completa en los machos. Rara vez se ven gusanos adultos, pero a veces se pueden recuperar mediante una laparotomía o una autopsia. [10]
Las microfilarias de M. perstans no tienen vaina, tienen colas romas y sus núcleos se extienden hasta el extremo de la cola. Las microfilarias tienen una longitud de 200 μm y una anchura de 4,5 μm. Tienen la capacidad de alargarse y contraerse, por lo que pueden variar en medida y forma. Son más pequeñas que las de Loa loa , que tienen colas cónicas y frecuentemente están enrolladas. Las microfilarias de M. perstans son más pequeñas que las de W. bancrofti y el extremo caudal es romo con un núcleo terminal.
Durante una alimentación con sangre, un mosquito infectado ( Culicoides grahami y C. austeni ) introduce larvas de filaria de tercer estadio (L3) en la piel del huésped humano, donde penetran en la herida de la mordedura. Es probable que el calor corporal active las larvas y las impulse a abandonar el vector y penetrar activamente en la piel.
Las larvas de tercer estadio se convierten en adultos que viven en cavidades corporales, más comúnmente las cavidades pleural y peritoneal. También pueden vivir en el mesenterio, los espacios perirrenales, los espacios retroperitoneales o el pericardio , y madurar hasta convertirse en adultos.
Los adultos se aparean en las cavidades corporales y producen microfilarias subperiódicas y sin vaina que llegan al torrente sanguíneo. Las microfilarias también se pueden encontrar en el líquido cefalorraquídeo . Si bien la periodicidad de estos mosquitos no está clara, el estudio más reciente sugiere que las microfilarias indican una periodicidad diurna débil pero significativa con un pico alrededor de las 8 a. m. [11]
Un mosquito ingiere microfilarias durante una alimentación con sangre. Después de la ingestión, las microfilarias migran desde el intestino medio del mosquito a través del hemocele hasta los músculos torácicos del mosquito. En los músculos torácicos, las microfilarias se desarrollan en larvas de segundo estadio. Posteriormente se desarrollan en larvas de tercer estadio, que son infecciosas.
Las larvas de tercer estadio migran a la probóscide del mosquito , donde pueden infectar a otro ser humano cuando el mosquito se alimenta de sangre. [5]
Al igual que otros parásitos filariales, M. perstans se diagnostica mediante la identificación de microfilarias en la sangre periférica. Debido a que las microfilarias están presentes en la sangre periférica en concentraciones casi iguales durante el día y la noche, las muestras de sangre se pueden obtener en cualquier momento (a diferencia de otras microfilarias filariales). Las microfilarias son cortas y delgadas, sin vaina y tienen colas redondeadas con núcleos en la extremidad. La mancha de la cabeza a veces tiene una apariencia en forma de V. La muestra de sangre puede ser un frotis grueso, teñido con Giemsa o hematoxilina y eosina . [5] Para aumentar la sensibilidad, se pueden utilizar técnicas de concentración. Estas incluyen la centrifugación de la muestra de sangre lisada en formalina al 2% (técnica de Knott) o la filtración a través de una membrana Nucleopore®. [5] La serología no es muy útil para el diagnóstico. Debido a que los gusanos adultos viven principalmente en las cavidades pleural y peritoneal , solo se observan en raras ocasiones. A veces, se pueden observar durante una laparotomía . M. perstans a menudo se presenta con otras infecciones filariales, como la oncocercosis y la filariasis linfática. Debe distinguirse de Microfilaria semiclarum (un parásito de animales que a veces causa infecciones accidentales en humanos [10] ). A veces, es posible la confusión si el frotis de sangre se infecta aleatoriamente durante o después de la preparación con un moho como Helicospora . Este organismo, sin embargo, es considerablemente más pequeño y más delgado que una microfilaria. Se ha demostrado que la DEC, o prueba de Mazzotti, tiene efectos menores en la intensidad de las microfilarias, pero no es de uso práctico para el diagnóstico de la mansoneliasis.
La M. perstans es una de las infecciones filariales humanas más difíciles de tratar. No existe un tratamiento eficaz para la mansoneliasis y no hay consenso entre la comunidad científica sobre el enfoque óptimo. [12] Se han realizado numerosos ensayos que evalúan los fármacos antifiláricos tradicionales, como la ivermectina y la DEC, así como otros benzimidazoles, como el mebendazol , el albendazol , el levamisol y el tiabendazol . Recientemente, también se han documentado ensayos clínicos que evalúan la eficacia de la doxiciclina para tratar la infección por M. perstans .
En general, la DEC es ineficaz en el tratamiento de la infección por M. perstans . [12] Se han probado otros fármacos como la ivermectina y el praziquantel , pero no son fiables ni rápidamente eficaces. El mebendazol y el tiabendazol tienen un efecto mayor que los fármacos descritos anteriormente, pero no son suficientes para el tratamiento por sí solos. Los tratamientos combinados con DEC y mebendazol han tenido el mayor éxito. [12] En los ensayos clínicos más recientes , la doxiciclina ha tenido un éxito comparable, si no mejor, que el de los tratamientos combinados. Sin embargo, debido a que es un descubrimiento relativamente reciente, el uso de la doxiciclina está relativamente limitado a los ensayos clínicos. Si el paciente es asintomático, no es necesario ningún tratamiento. A continuación se ilustra un análisis de los resultados de varios ensayos clínicos para cada fármaco:
Aunque la dietilcarbamazina (DEC) es el fármaco más utilizado para tratar la infección por M. perstans , suele ser ineficaz, especialmente si se administra una sola dosis. En un estudio de 2005 sobre 160 pacientes con infección sintomática por M. perstans en el sur de Chad, se administró DEC en dosis de 200 mg, dos veces al día durante 21 días, con un aumento gradual de la dosis durante los tres primeros días. [3] El tratamiento único con DEC redujo las microfilarias en el 80% de los sujetos, pero no eliminó la infección ni los síntomas relacionados. [3] Por lo tanto, se administró un segundo tratamiento, que logró eliminar la carga de microfilarias en la mayoría de los casos. [3] No se observó ningún efecto persistente de la DEC sobre las microfilarias en el seguimiento a largo plazo. [3] Estos resultados representan con precisión la eficacia general de la DEC en el tratamiento de M. perstans : se necesitan dos dosis para eliminar temporalmente la carga de microfilarias, pero no se demostró ningún efecto persistente de la DEC sobre las microfilarias a largo plazo. Además, los síntomas no suelen aliviarse por completo con DEC. No se ha informado de efectos secundarios adversos en pacientes con infección por M. perstans .
Aunque la ivermectina se considera un agente de primera línea para el tratamiento de muchas enfermedades filariales (especialmente la oncocercosis ), ha demostrado poca o ninguna eficacia contra M. perstans en una dosis de 200 μg/kg de peso corporal o en una dosis de 600 μg/kg de peso corporal. [3] Un estudio de 2009 en Uganda evaluó los efectos de la ivermectina, el albendazol y un régimen combinado de ambos fármacos en individuos infectados con M. perstans : Las dosis únicas de ivermectina solas no tuvieron un efecto marcado en las microfilaremias de M. perstans en los 12 meses posteriores a los tratamientos, y los recuentos permanecieron en los valores previos al tratamiento. Esto es consistente con los hallazgos de estudios previos que han sugerido que la ivermectina, cuando se usa sola, tiene poco o ningún efecto en las microfilaremias de M. perstans . Se ha observado una reducción de microfilarias en los pacientes, pero se necesita mucho tiempo para lograrla (más de 3 años de administración de ivermectina) y, por lo tanto, no es útil a corto plazo para pacientes sintomáticos. [3]
Se ha informado de manera consistente que dosis únicas de albendazol solo tienen poco o ningún efecto sobre las microfilaremias de M. perstans en 6 y 12 minutos después del tratamiento, con recuentos de microfilaremias que se mantienen cerca de los valores previos al tratamiento. [13] Estudios más recientes han demostrado que el fármaco es más eficaz en dosis altas durante períodos prolongados de tiempo. No se han informado efectos secundarios en estudios recientes. [3] [13]
Se ha demostrado que el mebendazol , otro posible tratamiento para la filariasis causada por M. perstans , es eficaz para reducir significativamente los niveles de microfilarias. Ha sido más eficaz que la ivermectina y la DEC, con un mayor número de pacientes que responden al tratamiento, una reducción más significativa de los niveles de microfilarias y la capacidad de eliminar la infección de manera más eficiente.
Se ha demostrado que el tiabendazol produce una pequeña pero significativa disminución de las microfilarias y del recuento de eosinófilos , y de los síntomas como tratamiento para la infección sintomática por M. perstans . [14] Estos marcadores se redujeron aún más después de la administración de la segunda dosis, lo que demuestra que el tiabendazol puede ser eficaz en la infección por M. perstans . [14] En un estudio comparativo reciente, el tiabendazol tiene una actividad mayor que los tratamientos con un solo fármaco, como la ivermectina, la DEC y el mebendazol, pero una actividad menor que el régimen combinado de mebendazol y DEC. [3] Sin embargo, es posible que se necesiten más investigaciones para confirmar la dosis correcta y la verdadera eficacia del tiabendazol para combatir la infección por M. perstans .
El praziquantel es eficaz contra diversas infecciones por helmintos y protozoos . Los pocos estudios sobre el uso de praziquantel contra la infección por M. perstans no respaldan su uso para el tratamiento de la mansoneliasis. [3] [15]
Se ha demostrado que la doxiciclina disminuye el desarrollo, la embriogénesis y la fertilidad de los gusanos en especies que albergan el endosimbionte intracelular Wolbachia . Las wolbachiae son endosimbiontes bacterianos de insectos y muchos nematodos filariales, como Onchocerca volvulus, Wuchereria bancrofti y Brugia malayi . [16] La dependencia de estos parásitos de sus endosimbiontes ha llevado al uso de antibióticos dirigidos contra las wolbachiae, antibióticos que han demostrado tener un profundo efecto saludable en las infecciones filariales. [17] En 2009, Coulibaly et al. llevaron a cabo un ensayo aleatorizado abierto de doxiciclina, un antibiótico, para la infección por Mansonella perstans . [18] Esto resultó en una disminución dramática y sostenida en los niveles de microfilarias: disminuyeron al 23% de los niveles previos al tratamiento a los 6 m después del tratamiento y al 0% de los niveles previos al tratamiento a los 12 m después del tratamiento. Además, se ha demostrado que la doxiciclina tiene actividad macrofilaricida, algo único entre los fármacos para la filariasis. [18]
Sin embargo, en algunas áreas, como Gabón y Uganda, no se han detectado endosimbiontes de Wolbachia en las microfilarias de M. perstans . [9] Esto sugiere que algunos aislamientos geográficos de M. perstans pueden haber perdido (o ganado) el endosimbionte. [9] Esto presenta un argumento controvertido para el uso de doxiciclina como tratamiento de infecciones filariales. [19] Por un lado, se ha demostrado que la doxiciclina es uno de los únicos tratamientos exitosos para M. perstans y podría facilitar la erradicación de parásitos filariales. Sin embargo, algunos científicos argumentan que el tratamiento de la filariasis con doxiciclina puede seleccionar gusanos que ya habrán integrado genes de Wolbachia en su genoma, lo que podría tener consecuencias imprevistas . Dicha transferencia lateral de genes ha ocurrido en varios aislamientos geográficos de B. malayi , en los que una fracción del genoma del endosimbionte de Wolbachia está integrado en el cromosoma de su huésped nematodo (el parásito). Cuando se produce esta integración, Wolbachia ya no puede utilizarse como tratamiento para la filariasis. [19]
Se ha demostrado que los tratamientos combinados que consisten en DEC más mebendazol, o ivermectina y albendazol, dan como resultado una caída altamente significativa en las microfilarias. [3] [13] Otros estudios han cuestionado estos hallazgos, sugiriendo que el tratamiento combinado de ivermectina y albendazol no reduce significativamente los niveles de microfilarias más que un régimen de tratamiento único. [13]
M. perstans se encuentra en África tropical, América del Sur central y oriental, América Central y el Caribe. El parásito está muy extendido en muchas partes del África subsahariana. Se han notificado infecciones en 33 países de esta región. [1] En ciertos lugares, proporciones extremadamente altas de los habitantes muestran signos de infección. A menudo se presenta entre las poblaciones pobres que viven en aldeas rurales. M. perstans también se encuentra en América en Venezuela , Trinidad , Guyana , Surinam , el norte de Argentina y la cuenca del Amazonas . Este parásito no se encuentra en Asia. [10] Tampoco se encuentra en las regiones más septentrionales y meridionales de África. Se estima que 114 millones de personas en África están infectadas con M. perstans en la actualidad. [20]
Los programas a gran escala en curso para el control de la oncocercosis y la filariasis linfática han prestado poca atención a la mansoneliasis. A pesar de la alta prevalencia de M. perstans en áreas de África tropical, como Uganda , el Congo, la República de Camerún y Gabón , no se han instituido programas de vectores para ninguno de los parásitos causantes de mansoneliasis. Las principales razones de esta falta de atención son que las infecciones por M. perstans prevalecen en poblaciones rurales pobres y que la infección con el parásito no se ha vinculado con un cuadro médico claro y distinto. Gran parte de la información sobre M. perstans se ha obtenido como subproducto de estudios de otros parásitos filariales. [1] Por lo tanto, la mansoneliasis puede clasificarse como una de las enfermedades tropicales más desatendidas . [1] Los mosquitos Culicoides son lo suficientemente pequeños como para pasar a través de mosquiteros o mallas mosquiteras , por lo que estos no serían útiles. La protección de los visitantes a las áreas endémicas se puede lograr mediante el uso de repelentes de insectos .
