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Receptor metabotrópico de glutamato 5

El receptor de glutamato metabotrópico 5 es un receptor acoplado a proteína G excitatorio acoplado a G q [5] que se expresa predominantemente en los sitios postsinápticos de las neuronas . [6] En los humanos, está codificado por el gen GRM5 . [7] [8]

Función

El aminoácido L- glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central y activa los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos . La neurotransmisión glutamatérgica está involucrada en la mayoría de los aspectos de la función cerebral normal y puede verse alterada en muchas condiciones neuropatológicas. Los receptores de glutamato metabotrópicos son una familia de receptores acoplados a proteína G , que se han dividido en 3 grupos sobre la base de la homología de secuencia, los mecanismos putativos de transducción de señales y las propiedades farmacológicas. El grupo I incluye GRM1 y GRM5 y se ha demostrado que estos receptores activan la fosfolipasa C. El grupo II incluye GRM2 y GRM3, mientras que el grupo III incluye GRM4 , GRM6 , GRM7 y GRM8 . Los receptores del grupo II y III están vinculados a la inhibición de la cascada de AMP cíclico , pero difieren en sus selectividades agonistas. Se han descrito variantes de empalme alternativas de GRM8, pero no se ha determinado su naturaleza de longitud completa. [8]

Se han realizado numerosas investigaciones sobre el papel del mGluR5 en trastornos psicológicos, como la adicción [9] y la ansiedad. [10] Las investigaciones emergentes apuntan firmemente a que el mGluR5 desempeña un papel directo en la patogénesis del trastorno por consumo de alcohol en humanos, mostrando una participación íntima en el desarrollo de la sensibilización conductual hacia el etanol en modelos animales.

Ligandos

Además del sitio ortostérico (el sitio donde se une el ligando endógeno glutamato) existen al menos dos sitios de unión alostéricos distintos en el mGluR5. [11] Hasta la fecha, se ha desarrollado un número respetable de ligandos mGluR5 potentes y selectivos, que también comprenden radiotrazadores PET . [12] Los antagonistas selectivos y moduladores alostéricos negativos de mGluR5 son un área particular de interés para la investigación farmacéutica, debido a sus efectos ansiolíticos, antidepresivos y antiadictivos demostrados [13] [14] [15] en estudios con animales y su perfil de seguridad relativamente benigno. [16] [17] Los receptores mGluR5 también se expresan fuera del sistema nervioso central, y se ha demostrado que los antagonistas de mGluR5 son hepatoprotectores y también pueden ser útiles para el tratamiento de la inflamación y el dolor neuropático. [18] [19] El uso clínico de estos fármacos puede verse limitado por efectos secundarios como amnesia y síntomas psicotomiméticos, [20] [21] [22] [23] pero estos podrían ser una ventaja para algunas indicaciones, [24] o por el contrario los moduladores positivos de mGluR5 pueden tener efectos nootrópicos . [25]

Agonistas

Antagonistas

Moduladores alostéricos positivos

Moduladores alostéricos negativos

mGluR5 y la adicción

Los ratones con un receptor mGluR5 inactivado muestran una falta de autoadministración de cocaína independientemente de la dosis. [37] Esto sugirió que el receptor puede estar íntimamente involucrado en la integración de las propiedades gratificantes de la cocaína. Sin embargo, un estudio posterior mostró que los ratones inactivados con mGluR5 respondieron de la misma manera a la recompensa de cocaína que los ratones de tipo salvaje demostrados por un paradigma de preferencia de lugar de cocaína. [38] Esta evidencia tomada en conjunto muestra que el mGluR5 puede ser crucial para el aprendizaje de la autoadministración instrumental relacionada con la droga, pero no para las asociaciones condicionadas.

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .